Analisi genetica rivela geni implicati nel diabete di tipo 2 non rilevati dagli esami del sangue / Genetic Analysis Reveals Type 2 Diabetes‑Implicated Genes Missed by Blood Tests

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un gruppo internazionale guidato da ricercatori dell'Università del Massachusetts Amherst e dell'Helmholtz di Monaco ha identificato centinaia di fattori genetici del diabete di tipo 2 presenti in tessuti specifici piuttosto che nel sangue, dimostrando che i meccanismi della malattia sono altamente tessuto-specifici e spesso condivisi tra diverse popolazioni. Lo studio, pubblicato su Nature Metabolism, ha analizzato i dati genetici di oltre 2,5 milioni di persone in tutto il mondo e ha trovato prove causali che implicano 676 geni in sette tessuti rilevanti per il diabete, molti dei quali non sarebbero stati rilevati utilizzando solo campioni di sangue.

"Sappiamo da tempo che il contesto tissutale è importante da considerare quando si cerca di comprendere i meccanismi alla base dello sviluppo del diabete di tipo 2", ha affermato Cassandra Spracklen, PhD, coautrice senior e professoressa associata di epidemiologia presso l'UMass Amherst. "Ma questo lavoro dimostra quanto sia importante questo contesto".

Il diabete di tipo 2 si sviluppa a causa di disfunzioni in più organi, tra cui il tessuto adiposo, il fegato, il muscolo scheletrico e le cellule pancreatiche che producono insulina. Il sangue è il tessuto più accessibile per gli studi molecolari, ma in questo studio i ricercatori hanno scoperto che il sangue da solo cattura solo una frazione dei geni implicati nella malattia. Dei sette diversi tessuti esaminati, solo il 18% dei geni con un effetto causale in un tessuto diabetico primario è stato rilevato in un campione di sangue, mentre l'85% dei geni rilevati nei tessuti rilevanti per il diabete era assente dai campioni di sangue.

Per il loro lavoro, i ricercatori hanno utilizzato dati di associazione a livello genomico generati dalla Type 2 Diabetes Global Genomics Initiative, un consorzio di ricerca che ha assemblato uno dei più grandi dataset genetici multi-ascendenza per il diabete, che include dati di oltre 700.000 persone di origine non europea. Utilizzando questi dati, il gruppo ha testato in che modo le varianti genetiche influenzano l'espressione genica ed i livelli proteici e se tali cambiamenti geneticamente previsti influenzino causalmente il rischio di diabete.

Esaminando solo gli esami del sangue per il diabete, il gruppo ha identificato gli effetti causali di 335 geni e 46 proteine ​​sul rischio di diabete di tipo 2. Quando l'analisi è stata estesa all'espressione genica tessuto-specifica, ha identificato nessi causali tra l'espressione di 676 geni ed il rischio di diabete. Alcuni geni hanno mostrato effetti coerenti tra i gruppi di discendenza, mentre sono emersi solo quando sono stati inclusi i dati provenienti da popolazioni storicamente sottorappresentate.

I ricercatori hanno sottolineato che la loro indagine era necessaria sia per svelare i presunti fattori nascosti del diabete, sia per estendere la ricerca ad altre popolazioni. Gli studi di associazione genomica (GWAS) e le analisi causali si sono basati in gran parte su campioni di sangue prelevati da persone di origine europea, sebbene la regolazione genica vari a seconda del tessuto e la prevalenza e la presentazione del diabete differiscano tra le popolazioni. "Le precedenti relazioni causali studiate nel sangue potrebbero non rappresentare meccanismi biologici direttamente collegati alla malattia e potrebbero non individuare meccanismi causali rilevanti per patologie complesse", hanno osservato i ricercatori.

Tra i geni tessuto-specifici recentemente identificati in questa analisi figurano BAK1, un gene coinvolto nella morte cellulare, e geni di nuova identificazione come CPXM1 e HIBCH, che offrono spunti interessanti per la ricerca futura. Chi "Josh" Zhao, dottorando presso l'UMass Amherst e co-primo autore, ha dichiarato: "Rivelando meccanismi sia condivisi che tessuto-specifici, i nostri risultati ci avvicinano al miglioramento delle strategie per la prevenzione del diabete di tipo 2 e dei trattamenti che potrebbero essere più efficaci nelle popolazioni globali".

I prossimi passi per i ricercatori saranno convalidare i loro risultati in studi reali, poiché hanno sottolineato che il loro lavoro ha utilizzato un approccio esclusivamente computazionale utilizzando dati esistenti. Per confermare gli effetti biologici, il gruppo cercherà di espandere i dati su tessuti e proteine ​​oltre i gruppi di discendenza europea e di aumentare la risoluzione dei loro risultati attraverso analisi a singola cellula.

ENGLISH

An international team led by researchers from the University of Massachusetts Amherst and Helmholtz Munich has identified hundreds of genetic drivers of type 2 diabetes found in specific tissues rather than in blood, showing that mechanisms of the disease are highly tissue-specific and often shared across different populations. The study, published in Nature Metabolism, analyzed genetic data of more than 2.5 million people worldwide and found causal evidence implicating 676 genes across seven diabetes-relevant tissues, many of which would not have been detected using blood samples alone.

“We’ve known for some time now that tissue context is important to consider when trying to understand the mechanisms underlying the development of type 2 diabetes,” said co-senior author Cassandra Spracklen, PhD, an associate professor of epidemiology at UMass Amherst. “But this work demonstrates just how important that context truly is.”

Type 2 diabetes develops from dysfunction across multiple organs, including adipose tissue, the liver, skeletal muscle and the insulin-producing cells of the pancreas. Blood is the most accessible tissue for molecular studies, but in this study the researchers found that blood alone captures only a fraction of gene implicated in the disease. From the seven different tissues examined, only 18% of genes with a causal effect in a primary diabetes tissue were detected in a blood sample, while 85% of genes detected in diabetes-relevant tissues were absent from blood samples.

For their work, the researchers used genome-wide association data generated by the Type 2 Diabetes Global Genomics Initiative, a research consortium that has assembled one of the largest multi-ancestry genetic datasets for diabetes, which includes data from more than 700,000 people of non-European ancestry. Using these data, the team tested how genetic variants influence gene expression and protein levels, and whether those genetically predicted changes causally affect diabetes risk.

When the team examined only blood tests for diabetes, they identified causal effects of 335 genes and 46 proteins on type 2 diabetes risk. When the analysis was broadened to tissue-specific gene expression it identified causal links between the expression of 676 genes and diabetes risk. Some genes showed consistent effects across ancestry groups, while came to light only when the data from historically underrepresented populations were included.

The researchers noted their investigation was necessary to both unlock suspected hidden drivers of diabetes and to broaden the research to other populations. Genome-wide association studies (GWAS) and causal analyses have largely relied on blood samples taken from people of European ancestry, even though gene regulation varies by tissue and diabetes prevalence and presentation differ across populations. “Previous causal relationships investigated in blood might not represent biological mechanisms directly linked to the disease and might miss causal mechanisms relevant to complex diseases,” the researchers noted.

Some of the newly identified tissue-specific genes found in this analysis include BAK1, a gene involved in cell death, and newly identified genes such as CPXM1 and HIBCH, providing ripe areas for future research. Chi “Josh” Zhao, a doctoral student at UMass Amherst and co-first author said: “By revealing both shared and tissue-specific mechanisms, our findings move us closer to improving strategies for type 2 diabetes prevention and treatments that may be more effective across global populations.”

Next steps for the researchers will be to validate their findings in real-world studies, as they noted their work used a solely computational approach using existing data. To confirm the biological effects the team will look to expand tissue and protein data beyond European ancestry groups and increase resolution of their findings through single-cell analyses.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/genetic-analysis-reveals-type-2-diabetes%E2%80%91implicated-genes-missed-by-blood-tests/?_hsenc=p2ANqtz-9QuICL5ul1m0UzJRPrlEpVZSbcJ8osz_C0oBwxVYmFi1QUQzOJKI0NFD2Bew84rMXyhDo0ViHpNVEmZCQlbEz_DCQcd6E4rs_r6wHdWKKVbjjk_Gk&_hsmi=401251187