Come la proteomica sta riscrivendo la nostra comprensione dell'invecchiamento: un'intervista con la dott.ssa Birgit Schilling / How Proteomics Is Rewriting Our Understanding of Aging: An Interview With Dr. Birgit Schilling

Come la proteomica sta riscrivendo la nostra comprensione dell'invecchiamento: un'intervista con la dott.ssa Birgit Schilling / How Proteomics Is Rewriting Our Understanding of Aging: An Interview With Dr. Birgit Schilling

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Cosa rivelano i segnali molecolari dell'invecchiamento sulla salute?

Mentre l'interesse per la biologia dell'invecchiamento cresce tra scienziati e pubblico in generale, pochi ricercatori si collocano così saldamente al crocevia tra tecnologia, ricerca traslazionale e salute umana come la Dott.ssa Birgit Schilling. Schilling è professoressa presso il Buck Institute for Research on Aging e direttrice del suo centro di spettrometria di massa. 

La sua ricerca si concentra sull'identificazione dei cambiamenti molecolari che accompagnano l'invecchiamento e le malattie legate all'età, utilizzando metodi proteomici ad alta risoluzione.

Durante la conferenza HUPO (Human Proteome Organization) del 2025, Schilling ha incontrato Technology Networks per discutere di come la senescenza cellulare influenzi l'invecchiamento del cervello, di come la proteomica contribuisca ad unire diverse discipline scientifiche e di quali tecnologie future potrebbero essere all'avanguardia.

Cos'è la senescenza?

La senescenza  è il processo biologico dell'invecchiamento. Le cellule senescenti sono cellule che smettono di dividersi, ma non muoiono. Nel tempo, possono accumularsi nei tessuti di tutto il corpo. Anche se le cellule senescenti non possono dividersi, possono continuare a rilasciare sostanze che scatenano l'infiammazione e hanno un impatto sulle cellule sane.  La senescenza può contribuire allo sviluppo di tumori ed altre patologie legate all'età.

Mappatura della senescenza nel cervello che invecchia

Schilling fa parte del National Institutes of Health Cellular Senescence Network (SenNet), che le consente di accedere a tessuti umani rari, tra cui campioni di midollo spinale sano ed invecchiato, difficili da ottenere per la ricerca molecolare.

Utilizzando la spettrometria di massa (MS), il suo gruppo ricerca le "firme della senescenza". Si tratta di proteine ​​che aumentano o diminuiscono con l'età e possono segnalare una disfunzione precoce. Molte di queste si sovrappongono ai percorsi associati alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ed al morbo di Alzheimer.

"C'è una reale progressione tra l'invecchiamento sano e malattie come l'Alzheimer o la SLA, e comprendere questo cambiamento è fondamentale per intervenire", ha affermato. "La senescenza è uno dei meccanismi più basilari dell'invecchiamento... la osserviamo nel cervello, nei reni, nei polmoni, ovunque".

Schilling spiega che queste firme non sono identiche nei vari tessuti. Ogni organo sembra avere il proprio "portafoglio" di proteine ​​senescenti, uno schema che potrebbe aiutare a spiegare perché l'invecchiamento si manifesti in modo così diverso da persona a persona.

Passi collaborativi verso gli interventi

Il Buck Institute è noto per la sua attenzione alle malattie legate all'età e Schilling collabora a stretto contatto con la neuroscienziata Dott.ssa Lisa Ellerby  per tradurre i risultati della proteomica in informazioni biologiche. Insieme, stanno studiando se l'eliminazione delle cellule senescenti possa rallentare o prevenire la neurodegenerazione.

"Questi sono i primi esperimenti in cui abbiamo trattato modelli murini affetti da Alzheimer con senolitici: è ancora presto, ma è un vero passo avanti verso l'intervento", ha affermato Schilling.

Utilizzano una combinazione di sistemi: modelli murini, organoidi cerebrali derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte umane e tessuto cerebrale e midollare umano conservato da programmi clinici. "Ognuno di essi presenta punti di forza ed insidie, ma insieme ci mantengono ancorati alla biologia umana", ha osservato.

Indagine sull'asse osso-cervello

Una delle scoperte più sorprendenti presentate nel suo intervento all'HUPO è emersa dalla collaborazione con la biologa scheletrica Dott.ssa Tamara Alliston  ed Ellerby. Sebbene studi epidemiologici abbiano identificato un legame tra osteoporosi, fratture e declino cognitivo, la complessa scienza alla base della connessione tra ossa e cervello è rimasta poco chiara.

In un modello murino di malattia di Alzheimer, il gruppo di Schilling ha valutato sia l'ippocampo sia l'osso del femore.

"La cosa più sorprendente che abbiamo scoperto è che nelle ossa femminili di questi modelli murini di Alzheimer, l'osso è diventato fragile, nonostante si tratti di modelli di malattie cerebrali", ha affermato. A livello proteomico, l'osso ha mostrato un ampio rimodellamento.

La scoperta solleva interrogativi sulla comunicazione  tra ossa e cervello. Se una terapia migliora la salute neurale, potrebbe giovare anche all'integrità scheletrica? Migliorare la salute delle ossa potrebbe supportare le funzioni cognitive favorendo il movimento e l'esercizio fisico?

"Il corpo è un sistema, non un insieme di malattie isolate", ha sottolineato.

La proteomica come ponte tra le discipline

Un tema ricorrente nel lavoro di Schilling è il potere della proteomica di connettere discipline che raramente interagiscono. Biologi ossei, neuroscienziati e oncologi apportano tutti competenze distinte, ma i dati proteomici possono fungere da terreno comune.

"Un biologo osseo normalmente non andrebbe mai ad un convegno di neuroscienze, ma la proteomica ci permette di unire questi mondi", ha affermato. "La proteomica può davvero fungere da catalizzatore, mettendo in contatto specialisti che possiedono ciascuno un pezzo del puzzle".

Il suo laboratorio sta applicando questi approcci anche a domande come il motivo per cui alcuni tumori tendono a metastatizzare preferibilmente alle ossa, instaurando collaborazioni con i medici dell'MD Anderson e di altre istituzioni.

Proteoforme ed il futuro della ricerca sulle proteine

Mentre la SM continua a evolversi rapidamente, Schilling è altrettanto entusiasta degli approcci emergenti non legati alla SM. In particolare, sottolinea i progressi di Nautilus Biotechnology, un'azienda che sta sviluppando una piattaforma per la profilazione di proteoforme complete. Le proteoforme sono diverse versioni strutturali di una proteina  che possono originare da un singolo gene e sono formate da cambiamenti nella sequenza amminoacidica o da modifiche post-traduzionali.

Ora è possibile analizzare le proteoforme della tau, ad esempio, esaminando le varianti di splicing ed i complessi modelli di fosforilazione.

"Penso che le proteoforme, non solo i peptidi, potrebbero rimodellare il nostro modo di concepire la proteomica", ha affermato. Il suo laboratorio è stato tra i primi a testare lo strumento Nautilus al di fuori dell'azienda.

Comprendere le varianti di splicing è importante per la ricerca sull'invecchiamento, ha osservato, perché il meccanismo di splicing spesso inizia a funzionare male con l'avanzare dell'età e può successivamente contribuire a disturbi cerebrali e cancro.

Migliorare la salute piuttosto che aumentare la durata della vita

Man mano che i ricercatori approfondiscono la scienza dell'invecchiamento, cresce la curiosità del pubblico su come vivere più a lungo, ma concentrarsi su modi per prolungare la vita ha senso se non si migliora la qualità della vita? Alla domanda su quale messaggio darebbe alla persona media in cerca di consigli sulla longevità, Schilling ha risposto: "Non vogliamo prolungare la durata della vita; vogliamo che le persone vivano più sane e più a lungo, prolungando la durata della salute".

"L'esercizio fisico, l'alimentazione ed un buon sonno sono importanti, ma lo è anche evitare l'isolamento sociale, che può essere uno dei fattori più dannosi dell'invecchiamento", ha aggiunto.

Gli studi multiomici del suo gruppo su anziani attivi e sedentari stanno iniziando a scoprire perché l'attività fisica faccia una tale differenza a livello molecolare. Tuttavia, sottolinea che lo stile di vita da solo non può prevenire tutte le malattie legate all'età.

"Se riuscissimo ad intervenire su meccanismi di base come la senescenza, potremmo influenzare contemporaneamente molte patologie legate all'età", ha affermato. "Studiare l'invecchiamento ci aiuta a comprendere e, si spera, a prevenire le fasi iniziali delle malattie".

ENGLISH

What do the molecular signals of aging reveal about staying healthy?

As interest in aging biology rises among scientists and the general public, few researchers sit as squarely at the crossroads of technology, translational research, and human health as Dr. Birgit Schilling. Schilling is a professor at the Buck Institute for Research on Aging and director of its mass spectrometry core facility. 

Her research focuses on identifying the molecular changes that accompany aging and age-related disease, using high-resolution proteomics methods.

During the Human Proteome Organization (HUPO) 2025 conference, Schilling sat down with Technology Networks to discuss how cellular senescence affects brain aging, how proteomics helps unite different scientific disciplines, and what future technologies might enable.

What is senescence?

Senescence is the biological process of aging. Senescent cells are cells that stop dividing, but don’t die. Over time, they can accumulate in tissues throughout the body. Even though senescent cells cannot divide, they can continue to release substances that trigger inflammation and impact healthy cells. Senescence may contribute to the development of cancer and other age-related conditions.

Mapping senescence across the aging brain

Schilling is part of the National Institutes of Health Cellular Senescence Network (SenNet), which gives her access to rare human tissues, including healthy aging spinal cord samples that are difficult to obtain for molecular research.

Using mass spectrometry (MS), her team searches for “senescence signatures”. These are proteins that rise or fall with age and may signal early dysfunction. Many of these overlap with pathways associated with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Alzheimer’s disease.

“There’s a real progression between healthy aging and diseases like Alzheimer’s or ALS, and understanding that shift is key to intervening,” she said. “Senescence is one of the most basic mechanisms of aging... we see it in the brain, the kidney, the lung, everywhere.”

Schilling explains that these signatures are not identical across tissues. Every organ appears to have its own “portfolio” of senescent proteins, a pattern that may help to explain why aging manifests so differently from person to person.

Collaborative steps towards interventions

The Buck Institute is known for its focus on age-related diseases, and Schilling collaborates closely with neuroscientist Dr. Lisa Ellerby to translate proteomic findings into biological insights. Together, they are exploring whether clearing senescent cells could slow or prevent neurodegeneration.

“These are the first experiments where we have treated Alzheimer’s mouse models with senolytics—it is still early, but it’s a real step toward intervention,” Schilling said.

They utilize a combination of systems: mouse models, human induced pluripotent stem cell-derived cerebral organoids, and preserved human brain and spinal cord tissue from clinical programs. “Each brings strengths and pitfalls, but together they keep us grounded in human biology,” she noted.

Investigating the bone–brain axis

One of the most surprising findings presented in her HUPO talk emerged from a collaboration with skeletal biologist Dr. Tamara Alliston and Ellerby. Although epidemiological studies have identified a link between osteoporosis, fractures, and cognitive decline, the intricate science behind the bone–brain connection has remained unclear.

In a mouse model of Alzheimer’s disease, Schilling’s team assessed both the hippocampus and the femur bone.

“The most amazing thing we found was that in the female bones of these Alzheimer’s mouse models, the bone became brittle—even though these are brain disease models,” she said. At the proteomic level, the bone showed extensive remodeling.

The discovery raises questions about signaling between the bone and brain. If a therapy improves neural health, could it also benefit skeletal integrity? Could improving bone health support cognition by enabling movement and exercise?

“The body is a system, not a collection of isolated diseases,” she highlighted.

Proteomics as a bridge between disciplines

A recurring theme in Schilling’s work is the power of proteomics to connect disciplines that rarely interact. Bone biologists, neuroscientists, and oncologists all bring distinct expertise, but proteomic data can act as common ground.

“A bone biologist would never normally go to a neuroscience conference, but proteomics lets us bring these worlds together,” she said. “Proteomics can really be a catalyst, connecting specialists who each hold a piece of the puzzle.”

Her lab is also applying these approaches to questions such as why certain cancers tend to have a preference to metastasize to bone, building collaborations with clinicians at MD Anderson and other institutions.

Proteoforms and the future of protein research

While MS continues to evolve rapidly, Schilling is equally excited by emerging non-MS approaches. In particular, she highlights the progress of Nautilus Biotechnology, a company developing a platform to profile full proteoforms. Proteoforms are different structural versions of a protein that can originate from a single gene and are formed by changes in the amino acid sequence or post-translational modifications.

It’s now possible to probe proteoforms of tau, for example, by looking at splice variants and complex phosphorylation patterns.

“I think proteoforms, not just peptides, could reshape how we think about proteomics,” she said. Her lab has been among the first to test the Nautilus instrument outside the company.

Understanding splice variants is important for aging research, she noted, because the splicing machinery often starts to dysfunction as we age and may subsequently contribute to brain disorders and cancer.

Improving healthspan rather than increasing lifespan

As researchers dive deeper into the science of aging, public curiosity about how to live longer is growing, but does focusing on ways to extend life make sense if quality of life isn’t improved? When asked what message she would give to the average person seeking longevity advice, Schilling said: “We don’t want to extend lifespan; we want people to live healthier for longer—extending the healthspan.”

“Exercise, nutrition and good sleep matter, but so does avoiding social isolation, which can be one of the most detrimental factors in aging,” she added.

Her team’s multiomics studies of active versus sedentary older adults are beginning to uncover why physical activity makes such a difference on a molecular level. But she stresses that lifestyle alone can’t prevent every age-related disease.

“If we can intervene in basic mechanisms like senescence, we might influence many age-related conditions at once,” she said. “Studying aging helps us understand, and hopefully prevent, the earliest stages of disease.”

Da:

https://www.technologynetworks.com/neuroscience/blog/how-proteomics-is-rewriting-our-understanding-of-aging-an-interview-with-dr-birgit-schilling-408400