Con la piattaforma in vivo di Gordian Bio, Pfizer rinnova la scoperta del bersaglio dell'obesità / With Gordian Bio’s In Vivo Platform, Pfizer Revamps Obesity Target Discovery
Con la piattaforma in vivo di Gordian Bio, Pfizer rinnova la scoperta del bersaglio dell'obesità / With Gordian Bio’s In Vivo Platform, Pfizer Revamps Obesity Target Discovery
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Lo sviluppo dei farmaci è in una fase di sperimentazione preclinica.
Grazie ai progressi dell'intelligenza artificiale (IA) e della potenza di calcolo, non è mai stato così facile estrarre dati genetici umani, prevedere la struttura di una proteina o progettare farmaci su larga scala. Questa accelerazione nella scoperta di farmaci ha messo sotto la lente d'ingrandimento la laboriosa attività dei test preclinici in vivo, portando al contempo alla ribalta piattaforme ex vivo come gli organoidi.
Negli Stati Uniti, le autorità di regolamentazione stanno spingendo il settore ad accelerare i progressi, declassando la sperimentazione animale. Il NIH ha annunciato che non finanzierà più programmi preclinici basati esclusivamente su modelli animali. La FDA ha delineato una tabella di marcia per ridurre – ed in alcuni casi sostituire – la sperimentazione animale con le cosiddette metodologie di nuovo approccio, sostenendo che sistemi rilevanti per l'uomo possono accelerare lo sviluppo terapeutico e migliorare la traslazione.
Sebbene l'intento di accelerare lo sviluppo dei farmaci sia lodevole, molti centri accademici e aziende biofarmaceutiche del settore non stanno abbandonando i modelli animali e non si limitano necessariamente ai modelli murini tradizionali: alcuni stanno reinventando completamente l'aspetto della sperimentazione in vivo.
Il colosso farmaceutico Pfizer ha stretto una partnership con la startup biotecnologica Gordian Bio, proprietaria di una piattaforma di screening a mosaico in vivo su larga scala , per accelerare la scoperta di bersagli per farmaci contro l'obesità. Centinaia di bersagli genici saranno testati all'interno del tessuto adiposo viscerale di topo, generando letture trascrizionali che consentiranno di dare priorità ai bersagli per l'obesità in un contesto sistemico e vivente. Il lavoro è progettato per condensare anni di lenta validazione seriale su animali in un unico sforzo sperimentale parallelo, senza eliminare la biologia da cui dipendono le malattie croniche.
"Sta diventando più facile progettare una nuova molecola od un nuovo legante, ma senza una reale capacità di intervento su larga scala, la fase di verifica delle ipotesi è il collo di bottiglia", ha dichiarato a Inside Precision Medicine il co-fondatore e CEO di Gordian Bio, Martin Borch Jensen, PhD. " È qualcosa che i nostri partner come Pfizer vedono ed in cui crediamo fermamente".
Le malattie complesse richiedono modelli complessi
Francisco LePort, PhD, co-fondatore e CEO di Gordian Bio, descrive l'azienda come nata dall'insoddisfazione per il modo in cui viene solitamente esplorata la biologia delle malattie croniche. "L'idea di base per noi era quella di voler studiare le malattie croniche e comprenderne la biologia in un modo diverso e più accelerato rispetto al tradizionale processo di scoperta di nuovi target", ha dichiarato LePort a Inside Precision Medicine .
Obesità, insufficienza cardiaca, malattia renale cronica ed osteoartrite non sono il risultato di fallimenti di singoli percorsi. Sono stati emergenti prodotti dalla segnalazione endocrina, dal tono immunitario, dalla comunicazione tessuto-tessuto, dai ritmi circadiani e dal feedback metabolico a lungo termine. Estrarre cellule da quell'ambiente – indipendentemente da quanto sofisticato sia il sistema di coltura – distorce inevitabilmente il segnale che i ricercatori stanno cercando di misurare. Questo approccio, sostiene LePort, funziona quando i meccanismi della malattia sono ristretti o ben definiti. Fallisce quando non lo sono.
Jensen ha spiegato la filosofia dell'azienda in risposta alla più ampia reazione negativa verso i modelli animali che ha guadagnato terreno negli ultimi anni. "C'è un fenomeno in questo momento... in cui si dice 'tutti i modelli animali sono terribili, non dovremmo mai usarli'", ha detto Jensen a Inside Precision Medicine . "Sappiamo che alcuni pensano: 'Dovremmo semplicemente usare l'intelligenza artificiale ed otterremo risposte magiche'".
La motivazione, riconosce Jensen, è comprensibile. Troppi studi sugli animali non si sono tradotti in efficacia sull'uomo. Ma Jensen individua un errore categorico nella conclusione. "I topi non sono esseri umani", ha affermato Jensen, "e le cellule in coltura non sono esseri umani".
I sistemi in vitro, sostiene Jensen, mancano delle caratteristiche che definiscono la biologia delle malattie croniche: interazioni immunitarie, metabolismo sistemico, regolazione ormonale e meccanismi di feedback che operano tra gli organi e nel tempo. Il problema, a suo avviso, non è che i modelli animali siano intrinsecamente imperfetti, ma che spesso vengono utilizzati modelli sbagliati, e troppo limitati. "Quando osserviamo le malattie metaboliche, dovremmo avere un flusso sanguigno, un pancreas e tutti questi elementi presenti", ha affermato Jensen. "Possiamo farlo nei modelli animali".
È qui che la collaborazione Gordian-Pfizer si interseca in modo poco confortevole con l'attuale slancio normativo. Gli annunci del NIH e della FDA per il 2025 sono motivati dal desiderio di ridurre l'uso di animali, modernizzare la scienza preclinica ed accelerare l'accesso dei pazienti alle terapie. Ma LePort e Jensen temono che l'entusiasmo per la velocità rischi di appiattire la complessità biologica.
"Una cosa è dire: 'Possiamo introdurre sistemi non animali per la tossicità epatica?'", ha detto LePort. "Ma dire di eliminare i modelli animali per determinare l'efficacia nella cura di malattie complesse come l'obesità o l'osteoartrite è tutta un'altra storia".
Invece di trattare "il topo" come un indicatore universale delle patologie umane, Gordian affronta la selezione del modello come una questione specifica per ogni patologia. L'azienda costruisce "avatar" biologici, sistemi progettati per riprodurre il più fedelmente possibile i pazienti in termini fisiologici, anatomici, eziologici e molecolari. In alcuni casi, i topi rappresentano la scelta giusta, soprattutto quando sono coinvolte alterazioni genetiche. In altri casi, i topi rappresentano la scelta completamente sbagliata.
Ad esempio, il programma di Gordian per l'osteoartrite salta i roditori nella fase di scoperta e si concentra direttamente sui cavalli. "Abbiamo un programma per l'osteoartrite in cui ci occupiamo direttamente dei cavalli, saltando i modelli murini", ha affermato LePort. "Sviluppano spontaneamente la malattia, a differenza di quando si interviene chirurgicamente e si danneggia l'articolazione: l'eziologia è molto più simile a quella dei pazienti a cui ci si rivolge".
In vivo su larga scala e velocità
Questa insistenza sulla rilevanza biologica si estende al modo in cui Gordian valuta quantitativamente i modelli, eseguendo confronti trascrittomici tra specie e tessuti umani. Ciò che in definitiva differenzia Gordian non è solo la sua insistenza sulla biologia in vivo, ma la sua capacità di scalarla. Gli esperimenti animali tradizionali costringono i ricercatori a prendere decisioni in serie: un gene, un modello ed un fenotipo alla volta. Questa realtà si scontra con le moderne organizzazioni di ricerca che generano regolarmente centinaia o migliaia di target candidati. LePort ha affermato: "Uno dei valori fondamentali che possiamo offrire ai partner farmaceutici... è che possiamo prendere quella che tradizionalmente è una fase di validazione in vivo molto lenta e laboriosa e comprimerla in una fase altamente parallelizzata".
I partner farmaceutici spesso arrivano con lunghe liste di target derivate da genetica, database e screening in vitro. Il collo di bottiglia è decidere quali di questi obiettivi meritano i costi ed il tempo dei test in vivo. La piattaforma di screening a mosaico di Gordian ribalta questo vincolo consentendo di testare centinaia di perturbazioni simultaneamente in un singolo animale, con letture trascrizionali che forniscono misure quantitative di efficacia. "Possiamo interrogare tutti quei geni... tutti in una volta", ha affermato LePort. "Nell'arco di tempo che normalmente ci vorrebbe per eseguire uno di quegli esperimenti in vivo ".
Per Gordian, il pericolo non è l'innovazione, ma l'ipercorrezione: sostituire modelli imperfetti con sistemi più facili da scalare ma fondamentalmente incompleti. Le malattie croniche non falliscono se isolate, e terapie che sembrano efficaci nei sistemi riduzionisti possono comportarsi in modo imprevedibile una volta introdotte nell'organismo nel suo complesso.
Guardando al futuro, l'ambizione di Gordian si estende oltre la sola obesità. LePort descrive una strategia a lungo termine per la creazione di set di dati in vivo sovrapposti su cuore, reni, fegato e tessuto adiposo, consentendo di valutare i target non solo per l'efficacia, ma anche per la sicurezza e la sinergia tra organi. "Possiamo iniziare a considerare... target sinergici", ha affermato LePort, "e individuare quale sarà il prossimo farmaco per la multimorbilità".
Jensen inquadra il valore di questo approccio in contrapposizione al data mining passivo. "Tutti hanno accesso alla UK Biobank", ha affermato Jensen. "Ma questo non indica qual è il percorso effettivo da A a B nel sistema biologico".
In un'epoca in cui le autorità di regolamentazione incoraggiano il settore ad andare oltre gli animali, Gordian e Pfizer scommettono sul fatto che il contesto in vivo non solo è ancora importante, ma è anche necessario per catturare la complessità della biologia umana.
Invece di eludere i modelli animali, la partnership tra Gordian e Pfizer riflette la crescente convinzione, tra alcuni sviluppatori di farmaci, che la biologia si rompa quando si rimuove il contesto e che nessuna eleganza computazionale possa sostituire gli interventi di test all'interno di un organismo funzionante. Mentre la domanda di trattamenti per l'obesità e le malattie cardiometaboliche rimodella il panorama farmaceutico, la questione non è più se la scoperta debba essere più rapida, ma se possa permettersi di semplificarsi.
La situazione difficile dei test preclinici, in un tira e molla tra enti regolatori e ricercatori, porta alla luce un problema ancora più grande: come dovrebbero essere scoperti i farmaci in un'epoca in cui l'intelligenza è abbondante, i dati sono economici e la verità biologica rimane ostinatamente costosa.
ENGLISH
As regulators encourage the field to move beyond animals, the partners believe in vivo context is still important to capture human biology's complexity.
Drug development is in a preclinical testing predicament.
With advances in artificial intelligence (AI) and compute power, it has never been easier to mine human genetic data, predict a protein structure, or design drugs at scale. This acceleration in drug discovery has put the slog that is in vivo preclinical testing under the microscope while bringing ex vivo platforms like organoids to the spotlight.
In the U.S., regulators are pushing the field to move faster by deprioritizing animal testing. The NIH has announced that it will no longer fund preclinical programs that rely exclusively on animal models. The FDA has outlined a roadmap to reduce—and in some cases replace—animal testing with so-called New Approach Methodologies, arguing that human-relevant systems can speed therapeutic development and improve translation.
While the intent to accelerate drug development is commendable, many academic centers and biopharma companies in the industry aren’t abandoning animal models, and they aren’t necessarily just clinging to legacy mouse models—some are reinventing what in vivo experimentation looks like altogether.
Pharma giant Pfizer has entered a partnership with biotech startup Gordian Bio, proprietor of a large-scale in vivo mosaic screening platform, to accelerate obesity drug target discovery. Hundreds of gene targets will be tested inside mouse visceral adipose tissue, generating transcriptional readouts that allow obesity targets to be prioritized in a living, systemic context. The work is designed to compress years of slow, serial animal validation into a single, parallelized experimental effort—without stripping away the biology that chronic disease depends on.
“It’s getting easier to design a new molecule or binder, but without an actual interventional capacity at scale, the hypothesis testing part is the bottleneck,” Gordian Bio co-founder and CEO Martin Borch Jensen, PhD, told Inside Precision Medicine. “That’s something that our partners like Pfizer see, and we certainly believe in.”
Complex disease requires complex models
Gordian Bio co-founder and CEO Francisco LePort, PhD, describes the company as having been built around dissatisfaction with how chronic disease biology is typically explored. “The basic idea for us was we wanted to go after chronic diseases and understand the biology of chronic diseases in a different, more accelerated way than the traditional target discovery process,” LePort told Inside Precision Medicine.
Obesity, heart failure, chronic kidney disease, and osteoarthritis are not failures of single pathways. They are emergent states produced by endocrine signaling, immune tone, tissue-tissue communication, circadian rhythms, and long-term metabolic feedback. Pulling cells out of that environment—no matter how sophisticated the culture system—inevitably distorts the signal researchers are trying to measure. That approach, LePort argues, works when disease mechanisms are narrow or well defined. It breaks down when they are not.
Jensen explained the company’s philosophy against a broader backlash toward animal models that has gained traction in recent years. “There’s a big thing right now… where it’s like ‘all animal models are terrible—we should just never use them,’” Jensen told Inside Precision Medicine. “We know some people are like, ‘We should just use AI and we will get magical answers.’”
The motivation, Jensen acknowledges, is understandable. Too many animal studies have failed to translate into human efficacy. But Jensen sees a categorical error in the conclusion. “Mice are not humans,” Jensen said, “and cells in culture are not humans.”
In vitro systems, Jensen argues, lack the very features that define chronic disease biology: immune interactions, systemic metabolism, hormonal regulation, and feedback loops that operate across organs and over time. The issue, in his view, is not that animal models are intrinsically flawed, but that the wrong models are often used—and used too narrowly. “When we’re looking at metabolic diseases, we should have a bloodstream and a pancreas and all these things present,” Jensen said. “We can do that in animal models.”
This is where the Gordian–Pfizer collaboration intersects uncomfortably with current regulatory momentum. The NIH and FDA’s 2025 announcements are motivated by a desire to reduce animal use, modernize preclinical science, and accelerate patient access to therapies. But LePort and Jensen worry that enthusiasm for speed risks flattening biological complexity.
“It’s one thing to say, ‘Can we bring in non-animal systems for liver toxicity?’” said LePort. “But to say let’s toss out animal models for determining efficacy for curing complex diseases like obesity or osteoarthritis—that’s a whole different ballgame.”
Rather than treating “the mouse” as a universal proxy for human disease, Gordian approaches model selection as a disease-specific question. The company builds biological “avatars”—systems designed to approximate patients as closely as possible across physiological, anatomical, etiological, and molecular dimensions. In some cases, mice are the right choice, especially when genetic perturbations are involved. In other cases, mice are the wrong choice entirely.
For example, Gordian’s osteoarthritis program skips rodents during discovery and moves directly into horses. “We have an osteoarthritis program where we go directly into horses and skip the mouse models,” LePort said. “They spontaneously develop the disease, as opposed to you going in and surgically injuring the joint—your etiology is much more similar to the patients you’re trying to target.”
In vivo at scale and speed
This insistence on biological relevance extends to how Gordian evaluates models quantitatively, running transcriptomic comparisons across species and human tissues. What ultimately differentiates Gordian is not just its insistence on in vivo biology, but its ability to scale it. Traditional animal experiments force researchers into serial decision-making: one gene, one model, and one phenotype at a time. That reality collides with modern discovery pipelines that routinely generate hundreds or thousands of candidate targets. LePort said, “One of the core values that we can deliver to pharma partners… is that we can take what’s traditionally a very slow and laborious in vivo validation step and compress that into a very highly parallelized step instead.”
Pharma partners often arrive with long target lists derived from genetics, databases, and in vitro screens. The bottleneck is deciding which of those targets deserve the expense and time of in vivo testing. Gordian’s mosaic screening platform upends that constraint by allowing hundreds of perturbations to be tested simultaneously within a single animal, with transcriptional readouts providing quantitative measures of efficacy. “We can interrogate all of those genes… all at once,” LePort said. “In the time span that it would normally take to run one of those in vivo experiments.”
For Gordian, the danger is not innovation but overcorrection: replacing imperfect models with systems that are easier to scale but fundamentally incomplete. Chronic diseases do not fail in isolation, and therapies that look clean in reductionist systems can behave unpredictably once released into the full organism.
Looking ahead, Gordian’s ambition extends beyond obesity alone. LePort describes a long-term strategy of building overlapping in vivo datasets across heart, kidney, liver, and adipose tissue, allowing targets to be evaluated not just for efficacy but for cross-organ safety and synergy. “We can start looking at… targets that are synergistic,” LePort said, “and pursue what the next multimorbidity drug is.”
Jensen frames the value of this approach in contrast to passive data mining. “Everyone has access to the UK Biobank,” said Jensen. “But that does not tell you what the actual path from A to B is in the biological system.”
In an era when regulators are encouraging the field to move beyond animals, Gordian and Pfizer are making a bet that the in vivo context not only still matters but is necessary to capture the complexity of human biology.
Rather than sidestepping animal models, the Gordian and Pfizer partnership reflects a growing conviction among some drug developers that biology breaks when context is removed—and that no amount of computational elegance can substitute for testing interventions inside a functioning organism. As demand for obesity and cardiometabolic disease treatments reshapes the pharmaceutical landscape, the question is no longer whether discovery should be faster, but whether it can afford to become simpler.
The preclinical testing predicament being jostled in a tug of war between regulators and researchers brings to light an even bigger issue: how drugs should be discovered in an era where intelligence is abundant, data is cheap, and biological truth remains stubbornly expensive.
Da:
https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/with-gordian-bios-in-vivo-platform-pfizer-revamps-obesity-target-discovery/?_hsenc=p2ANqtz-_Q40-YO4_eA4xx4FFblQZ9vPTMV2MPQCAh9AjLOf_px32jbKuKsgidlQLcCjRGFqB5Lz6R48Yk5q3QtSWq2CsTAvbXbdLz_-hqg7ofG6ier-QCE20&_hsmi=397701315
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