Cortocircuito degli oligonucleotidi antisenso nel cancro al pancreas / Antisense Oligonucleotide Short-Circuits Pancreatic Cancer

Cortocircuito degli oligonucleotidi antisenso nel cancro al pancreas / Antisense Oligonucleotide Short-Circuits Pancreatic Cancer

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è la forma più letale di cancro al pancreas. È anche la forma più comune della malattia. I potenziali trattamenti in genere hanno come bersaglio un oncogene chiave mutato chiamato  KRAS. In alcuni casi, i tumori PDAC con queste mutazioni hanno resistito agli sforzi terapeutici. Tuttavia, le terapie combinate che coinvolgono bersagli farmacologici alternativi potrebbero un giorno aiutare i medici a superare queste difese.

Nel 2023, il laboratorio del Professor Adrian Krainer del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL)  ha scoperto come la proteina  SRSF1 stimoli  lo sviluppo del tumore PDAC. Ora, dopo aver riesaminato i dati di quello studio, un gruppo guidato dall'ex studente laureato del CSHL Alexander Kral ha scoperto che SRSF1 non agisce da sola. Piuttosto, la proteina è uno dei tre pilastri di un circuito chiave che promuove la progressione aggressiva del PDAC.

"La nostra teoria era che alcuni dei cambiamenti causati dall'aumento dei livelli di SRSF1 giocassero un ruolo nella crescita accelerata del tumore che stavamo osservando", spiega Kral. "Ci siamo concentrati su una molecola che pensavamo potesse essere un importante fattore scatenante, chiamata Aurora chinasi A (AURKA). Abbiamo scoperto che fa parte di un complesso circuito regolatorio che include non solo AURKA e SRSF1, ma anche un altro oncogene chiave chiamato MYC".

In questo circuito, SRSF1 regola AURKA attraverso un processo chiamato splicing alternativo. Questo aumenta la produzione di AURKA, che gli consente di stabilizzare e proteggere la proteina MYC. MYC aumenta quindi i livelli di SRSF1, riavviando il ciclo.

"Parti di questo circuito erano già note, ma fino ad ora non avevamo il quadro completo", afferma Krainer. "Una volta scoperto il coinvolgimento dello splicing alternativo di AURKA, abbiamo potuto iniziare a cercare modi per interromperlo".

Il gruppo ha sviluppato un oligonucleotide antisenso (ASO) per alterare il processo. Queste molecole sono una specialità del laboratorio Krainer. In precedenza, avevano sviluppato un ASO chiamato Spinraza, il primo trattamento approvato dalla FDA per  l'atrofia muscolare spinale. Sulla base delle loro osservazioni, il gruppo sperava che il loro nuovo ASO potesse ostacolare lo splicing alternativo di AURKA. Sorprendentemente, nel cancro al pancreas, l'ASO non si è limitato ad interferire. Ha fatto collassare l'intero circuito oncogenico. Questo ha ridotto la vitalità complessiva delle cellule tumorali ed innescato una morte cellulare programmata chiamata apoptosi.

"È come prendere tre piccioni con una fava", spiega Krainer. "SRSF1, AURKA e MYC sono tutti oncogeni che contribuiscono alla progressione del PDAC. Semplicemente prendendo di mira lo splicing di AURKA con il nostro ASO, osserviamo la perdita anche di queste altre due molecole.

Il laboratorio Krainer sta ora lavorando per perfezionare il suo ASO. Le potenziali applicazioni cliniche sono ancora lontane. Tuttavia, Krainer afferma che ogni svolta clinica inizia con questa ricerca di base. Questo è stato vero per Spinraza, che ha salvato migliaia di vite. Quindi, si spera, lo sarà anche per il prossimo trattamento salvavita contro il cancro

ENGLISH

An antisense oligonucleotide has been shown to "collapse the entire oncogenic circuit" in pancreatic cancer.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most lethal form of pancreas cancer. It’s also the most common form of the disease. Potential treatments typically target a key mutated oncogene called KRAS. In some cases, PDAC tumors with these mutations have resisted therapeutic efforts. However, combination therapies involving alternative drug targets may one day help clinicians overwhelm these defenses.

In 2023, Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) Professor Adrian Krainer’s lab discovered how the protein SRSF1 jumpstarts PDAC tumor development. Now, after revisiting data from that study, a team led by former CSHL graduate student Alexander Kral has found that SRSF1 doesn’t act alone. Instead, the protein is one of three pillars in a key circuit promoting aggressive PDAC progression.

“Our theory was that some of the changes caused by increased levels of SRSF1 were playing a role in the accelerated tumor growth we were seeing,” Kral explains. “We homed in on a molecule we thought could be an important driver of this called Aurora kinase A (AURKA). We found it’s part of a complex regulatory circuit that includes not only AURKA and SRSF1, but another key oncogene called MYC.”

In this circuit, SRSF1 regulates AURKA through a process called alternative splicing. This increases AURKA production, which allows it to stabilize and protect the MYC protein. MYC then increases SRSF1 levels, restarting the loop.

“Bits and pieces of this circuit were known previously, but we didn’t have the full picture until now,” Krainer says. “Once we figured out alternative splicing of AURKA was involved, we could start looking into ways to disrupt it.”

The team developed an antisense oligonucleotide (ASO) to alter the process. These molecules are a specialty of the Krainer lab. They previously developed an ASO called Spinraza, the first-ever FDA-approved treatment for spinal muscular atrophy. Based on their observations, the team hoped their new ASO could obstruct AURKA’s alternative splicing. Remarkably, in pancreatic cancer, the ASO didn’t just interfere. It collapsed the entire oncogenic circuit. This reduced tumor cells’ overall viability and triggered a programmed cell death called apoptosis.

“It’s like killing three birds with one stone,” Krainer explains. “SRSF1, AURKA, and MYC are all oncogenes contributing to PDAC progression. Just by targeting AURKA splicing with our ASO, we see the loss of these other two molecules as well.

The Krainer lab is now working to refine their ASO. Potential clinical applications are still a long way off. However, Krainer says every clinical breakthrough begins with such basic research. That was true of Spinraza, which has saved thousands of lives. So, hopefully, it will be for the next lifesaving cancer treatment.

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/antisense-oligonucleotide-short-circuits-pancreatic-cancer-408429