Disarmare i batteri resistenti agli antibiotici che impediscono la guarigione delle ferite croniche / Disarming Antibiotic-Resistant Bacteria That Prevent Healing in Chronic Wounds
Disarmare i batteri resistenti agli antibiotici che impediscono la guarigione delle ferite croniche / Disarming Antibiotic-Resistant Bacteria That Prevent Healing in Chronic Wounds
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Un gruppo internazionale di scienziati, guidato da un gruppo della Nanyang Technological University di Singapore (NTU Singapore), ha scoperto un nuovo metodo che potrebbe accelerare la guarigione delle ferite croniche infette da batteri resistenti agli antibiotici.
In collaborazione con i ricercatori dell'Università di Ginevra, lo studio preclinico del gruppo ha dimostrato come un batterio comune, l'Enterococcus faecalis, impedisca attivamente la guarigione delle ferite. I risultati dei loro studi collettivi su topi e cellule umane hanno dimostrato che, a differenza di altri batteri, che producono tossine quando infettano le ferite, l'E. faecalis produce specie reattive dell'ossigeno (ROS), che compromettono il processo di guarigione delle cellule cutanee umane.
Il gruppo ha identificato il trasporto extracellulare di elettroni (EET) come un meccanismo precedentemente sconosciuto attraverso il quale E. faecalis genera ROS, che, a loro volta, attivano la risposta proteica non ripiegata (UPR) nelle cellule epiteliali e ne impediscono la migrazione in seguito a ferite. Lo studio ha anche dimostrato come la neutralizzazione di questo processo biologico possa consentire alle cellule cutanee di guarire e chiudere le ferite.
Stabilendo un legame diretto tra metabolismo batterico e disfunzione delle cellule ospiti, lo studio indica una potenziale nuova strategia terapeutica per le ferite croniche. Il co-autore senior e co-corrispondente, il professore associato Guillaume Thibault, PhD, presso la Facoltà di Scienze Biologiche della NTU, ed i colleghi hanno riportato i loro risultati su Science Advances, in un articolo intitolato " Il metabolismo redox di Enterococcus faecalis attiva la risposta proteica non ripiegata per compromettere la guarigione delle ferite ", in cui hanno concluso: "I nostri risultati stabiliscono l'EET come un meccanismo di virulenza che collega il metabolismo redox batterico allo stress delle cellule ospiti ed alla riparazione compromessa, offrendo nuove strade per l'intervento terapeutico nelle infezioni croniche".
Lo studio è stato diretto da Thibault e dalla co-autrice senior Kimberly Kline, PhD, docente dell'Università di Ginevra e visiting professor presso il Centro per le Scienze Ambientali e l'Ingegneria della Vita della NTU di Singapore. Il primo autore dell'articolo è il ricercatore Aaron Tan, PhD, della NTU.
In tutto il mondo, le ferite croniche rappresentano una grave sfida per la salute: secondo i dati citati dall'NTU, ogni anno circa 18,6 milioni di persone sviluppano ulcere del piede diabetico. Tali ferite sono una delle principali cause di amputazioni degli arti inferiori e sono spesso complicate da infezioni persistenti che ne impediscono la guarigione. A Singapore, le ferite croniche, tra cui ulcere del piede diabetico, lesioni da pressione ed ulcere venose degli arti inferiori, sono sempre più comuni, con oltre 16.000 casi all'anno, in particolare tra gli anziani e le persone con diabete.
L'Escherichia coli (E. faecalis) è un patogeno opportunista frequentemente presente in infezioni croniche come le ulcere del piede diabetico. Queste ferite sono difficili da trattare e spesso non guariscono, aumentando il rischio di complicanze e amputazioni. " L'Enterococcus faecalis è un patogeno commensale intestinale ed opportunista che causa infezioni associate al biofilm difficili da trattare, tra cui infezioni del tratto urinario associate a catetere, endocardite infettiva ed infezioni croniche delle ferite", hanno scritto gli autori. "Abbiamo precedentemente dimostrato che l'infezione da Escherichia coli compromette la guarigione delle ferite".
Anche la resistenza agli antibiotici è una preoccupazione crescente per E. faecalis, con alcuni ceppi resistenti a diversi antibiotici comunemente usati, che rendono alcune infezioni difficili da trattare. Sebbene sia noto che tali infezioni ritardino la guarigione, il meccanismo biologico alla base di questa interruzione è rimasto poco chiaro a medici e scienziati. "... la misura in cui il metabolismo di E. faecalis interferisce attivamente con i meccanismi di riparazione dell'ospite è poco compresa", ha inoltre osservato il gruppo.
Attraverso la loro recente ricerca, Thibault e colleghi hanno scoperto che in E. faecalis, un processo metabolico noto come trasporto extracellulare di elettroni produce continuamente perossido di idrogeno, una specie di ossigeno altamente reattiva in grado di danneggiare i tessuti viventi. Esperimenti di laboratorio hanno dimostrato che lo stress ossidativo innesca un meccanismo di difesa cellulare noto come risposta proteica non ripiegata (UPR) nei cheratinociti, cellule cutanee responsabili della riparazione cutanea.
La risposta proteica non ripiegata viene normalmente utilizzata dalle cellule per far fronte al danno, rallentando la produzione di proteine ed altre attività vitali, in modo da potersi riprendere. Una volta attivata, la risposta allo stress paralizza efficacemente le cellule, impedendo loro di migrare per chiudere la ferita. " E. faecalis è il primo esempio, a nostra conoscenza, in cui un sistema EET definito dimostra di guidare la produzione di ROS che altera direttamente la segnalazione e la funzione dello stress nell'ospite", hanno commentato gli scienziati.
I ricercatori hanno dimostrato che un ceppo di E. faecalis geneticamente modificato per eliminare la via metabolica EET produceva significativamente meno perossido di idrogeno e non era in grado di bloccare la guarigione delle ferite. Ciò ha confermato che la via metabolica era fondamentale per la capacità del batterio di interrompere la riparazione cutanea.
Il gruppo ha poi testato se neutralizzare il perossido di idrogeno potesse invertire il danno. Trattando le cellule cutanee colpite con catalasi, un enzima antiossidante naturale che scompone il perossido di idrogeno, i ricercatori hanno ridotto lo stress cellulare e ripristinato la capacità delle cellule di migrare e guarire.
Questo, suggeriscono, offre un potenziale approccio per affrontare i ceppi di E. faecalis resistenti agli antibiotici, anziché cercare di eliminarli od inibirli con gli antibiotici. Nel loro articolo, concludono: "Questi risultati non solo stabiliscono un ruolo dell'EET nella generazione di ROS, ma anche, attraverso la sua interazione con l'UPR dell'ospite, lo stabiliscono come un meccanismo di virulenza metabolica attraverso il quale E. faecalis interrompe la riparazione epiteliale, offrendo così nuove opportunità per contrastare le patologie croniche causate da E. faecalis ".
Thibault, che è anche vicepreside per gli impegni internazionali presso la Facoltà di Scienze, ha aggiunto: "I nostri risultati dimostrano che il metabolismo batterico stesso è l'arma, una scoperta sorprendente e precedentemente sconosciuta agli scienziati. Invece di concentrarci sull'uccisione dei batteri con gli antibiotici, un'operazione sempre più difficile e che porta ad una futura resistenza agli antibiotici, ora possiamo neutralizzarli bloccando i prodotti nocivi che generano e ripristinando la guarigione delle ferite. Invece di colpire la fonte, neutralizziamo la vera causa delle ferite croniche: le specie reattive dell'ossigeno".
Poiché lo studio ha utilizzato cellule cutanee umane per dimostrare il meccanismo, i risultati sono rilevanti per la fisiologia umana e potrebbero aprire la strada a nuovi trattamenti per i pazienti con ferite che non guariscono. I ricercatori suggeriscono che le medicazioni per ferite arricchite con antiossidanti come la catalasi potrebbero rivelarsi un trattamento efficace in futuro.
Poiché antiossidanti come la catalasi sono già ampiamente utilizzati e ben compresi, gli scienziati ritengono che questa strategia potrebbe abbreviare il percorso dalla ricerca di laboratorio all'applicazione clinica, rispetto allo sviluppo di un nuovo farmaco. Il gruppo mira a passare alla sperimentazione clinica sull'uomo dopo aver individuato il modo più efficace per fornire antiossidanti attraverso studi in corso su modelli animali.
Nel loro articolo, gli scienziati hanno suggerito: "Studi futuri dovrebbero esaminare il ruolo dell'EET in vivo, la sua regolamentazione ed il suo contributo in contesti polimicrobici, nonché il potenziale di indirizzare il metabolismo redox per mitigare le infezioni da E. faecalis , sempre più resistenti alla terapia antibiotica".
ENGLISH
An international team of scientists, headed by a team at Nanyang Technological University, Singapore (NTU Singapore), has discovered a new way that could speed up the healing of chronic wounds infected by antibiotic-resistant bacteria.
Collaborating with researchers at the University of Geneva, the team’s preclinical study showed how a common bacterium, Enterococcus faecalis, actively prevents wound healing. The results of their collective studies in mice and in human cells showed that, unlike other bacteria, which produce toxins when they infect wounds, E. faecalis produces reactive oxygen species (ROS), which impairs the healing process of human skin cells
An international team of scientists, headed by a team at Nanyang Technological University, Singapore (NTU Singapore), has discovered a new way that could speed up the healing of chronic wounds infected by antibiotic-resistant bacteria.
Collaborating with researchers at the University of Geneva, the team’s preclinical study showed how a common bacterium, Enterococcus faecalis, actively prevents wound healing. The results of their collective studies in mice and in human cells showed that, unlike other bacteria, which produce toxins when they infect wounds, E. faecalis produces reactive oxygen species (ROS), which impairs the healing process of human skin cells.
The team identified extracellular electron transport (EET) as a previously unrecognized mechanism by which E. faecalis generates ROS, which, in turn, activates the unfolded protein response (UPR) in epithelial cells and impedes their migration following wounding. The study also demonstrated how neutralizing this biological process can allow skin cells to recover and close wounds.
Establishing a direct link between bacterial metabolism and host cell dysfunction, the study points to a potential new therapeutic strategy for chronic wounds. Co-senior and co-corresponding author, NTU associate professor Guillaume Thibault, PhD, at the School of Biological Sciences, and colleagues reported on their findings in Science Advances, in a paper titled “Enterococcus faecalis redox metabolism activates the unfolded protein response to impair wound healing,” in which they concluded, “Our findings establish EET as a virulence mechanism that links bacterial redox metabolism to host cell stress and impaired repair, offering new avenues for therapeutic intervention in chronic infections.”
The study was headed by Thibault and co-senior author Kimberly Kline, PhD, a professor from the University of Geneva, who is a visiting professor at the NTU Singapore Centre for Environmental Life Sciences and Engineering. The paper’s first author is NTU Research Fellow Aaron Tan, PhD.
Worldwide, chronic wounds represent a major health challenge, with an estimated 18.6 million people developing diabetic foot ulcers each year, according to figures cited by the NTU. Such wounds are a leading cause of lower-limb amputations and are frequently complicated by persistent infections that prevent healing. In Singapore, chronic wounds, including diabetic foot ulcers, pressure injuries, and venous leg ulcers, are increasingly common, with over 16,000 cases annually, particularly among older adults and people with diabetes.
E. faecalis is an opportunistic pathogen frequently found in chronic infections such as diabetic foot ulcers. These wounds are difficult to treat and often fail to heal, increasing the risk of complications and amputation. “Enterococcus faecalis is a gut commensal and opportunistic pathogen that causes difficult-to-treat biofilm-associated infections, including catheter-associated urinary tract infection, infective endocarditis, and chronic wound infections,” the authors wrote. “We previously showed that E. faecalis infection impairs wound healing.”
Antibiotic resistance is also an increasing concern in E. faecalis, with some strains resistant to several commonly used antibiotics, making certain infections difficult to treat. While such infections are known to delay healing, the biological mechanism behind this disruption has remained unclear to doctors and scientists. “… the extent to which E. faecalis metabolism actively interferes with host repair mechanisms is poorly understood,” the team further noted.
Through their newly reported research, Thibault and colleagues found that in E. faecalis, a metabolic process known as extracellular electron transport continuously produces hydrogen peroxide, a highly reactive oxygen species that can damage living tissue. Laboratory experiments showed that oxidative stress triggers a cellular defense mechanism known as the unfolded protein response (UPR) in keratinocyte skin cells, which are responsible for skin repair.
The unfolded protein response is normally used by cells to cope with damage by slowing down protein production and other vital activities, so that they can recover. Once activated, the stress response effectively paralyses the cells, preventing them from migrating to close the wound. “E. faecalis is the first example, to our knowledge, where a defined EET system is shown to drive ROS production that directly alters host stress signaling and function,” the scientists commented.
The researchers showed that a strain of E. faecalis genetically modified to lack the EET pathway produced significantly less hydrogen peroxide and was unable to block wound healing. This confirmed that the metabolic pathway was central to the bacterium’s ability to disrupt skin repair.
Antibiotic resistance is also an increasing concern in E. faecalis, with some strains resistant to several commonly used antibiotics, making certain infections difficult to treat. While such infections are known to delay healing, the biological mechanism behind this disruption has remained unclear to doctors and scientists. “… the extent to which E. faecalis metabolism actively interferes with host repair mechanisms is poorly understood,” the team further noted.
Through their newly reported research, Thibault and colleagues found that in E. faecalis, a metabolic process known as extracellular electron transport continuously produces hydrogen peroxide, a highly reactive oxygen species that can damage living tissue. Laboratory experiments showed that oxidative stress triggers a cellular defense mechanism known as the unfolded protein response (UPR) in keratinocyte skin cells, which are responsible for skin repair.
The unfolded protein response is normally used by cells to cope with damage by slowing down protein production and other vital activities, so that they can recover. Once activated, the stress response effectively paralyses the cells, preventing them from migrating to close the wound. “E. faecalis is the first example, to our knowledge, where a defined EET system is shown to drive ROS production that directly alters host stress signaling and function,” the scientists commented.
The researchers showed that a strain of E. faecalis genetically modified to lack the EET pathway produced significantly less hydrogen peroxide and was unable to block wound healing. This confirmed that the metabolic pathway was central to the bacterium’s ability to disrupt skin repair.
This, they suggest, offers a potential approach to tackle antibiotic-resistant E. faecalis strains other than trying to kill or inhibit them with antibiotics. In their paper, they concluded, “These findings not only establish a role for EET in ROS generation but also, through its interaction with the host UPR, establish it as a metabolic virulence mechanism by which E. faecalis disrupts epithelial repair, thereby presenting new opportunities for targeting chronic E. faecalis-driven pathologies.”
Added Thibault, who is also the assistant dean, international engagement, at the College of Science, “Our findings show that the bacteria’s metabolism itself is the weapon, which was a surprise finding previously unknown to scientists. Instead of focusing on killing the bacteria with antibiotics, which is becoming increasingly difficult and leads to future antibiotic resistance, we can now neutralize it by blocking the harmful products it generates and restoring wound healing. Instead of targeting the source, we neutralize the actual cause of the chronic wounds—the reactive oxygen species.”
As the study used human skin cells to demonstrate the mechanism, the findings are relevant to human physiology and may pave the way for new treatments for patients with non-healing wounds. The researchers suggest that wound dressings infused with antioxidants such as catalase could be an effective treatment in the future.
Because antioxidants such as catalase are already widely used and well understood, the scientists believe this strategy could shorten the path from laboratory research to clinical application, compared with developing a new drug. The team aims to move toward human clinical trials after determining the most effective way to deliver antioxidants through ongoing studies in animal models.
In their paper, the scientists suggested, “Future studies should examine the role of EET in vivo, its regulation and contribution within polymicrobial settings, and the potential for targeting redox metabolism to mitigate E. faecalis infections that are increasingly recalcitrant to antibiotic therapy.”
Da:
https://www.genengnews.com/topics/infectious-diseases/disarming-antibiotic-resistant-bacteria-that-prevent-healing-in-chronic-wounds/
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