Funzione dei glicoRNA di superficie cellulare identificati / Function of Cell Surface glycoRNAs Identified
Funzione dei glicoRNA di superficie cellulare identificati / Function of Cell Surface glycoRNAs Identified
Segnalato al Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported to Dr. Giuseppe Cotellessa
"Il lavoro qui è stato un'esplorazione della semplice domanda: quali percorsi cellulari controllano l'accumulo di glicoRNA sulla superficie cellulare?" ha detto Flynn a GEN.
La loro ricerca è stata pubblicata su Nature in un articolo intitolato " Il glicoRNA complessato con eparan solfato regola la segnalazione VEGF-A ".
Importanza dei glicoRNA
"I glicoRNA collegano fisicamente gli RNA con i glicani secretori e sono posizionati sulla superficie delle cellule di mammifero", ha spiegato Flynn a GEN . "Sebbene scoperti di recente, rappresentano un'interfaccia tra due aspetti importanti della biologia cellulare: l'RNA ed i polimeri di carboidrati".
La capacità delle cellule immunitarie di percepire l'RNA è fondamentale per una rapida risposta immunitaria innata, spesso attraverso l'infiammazione, agli invasori presenti nell'organismo. Gli ospiti dispongono di diversi meccanismi per identificare gli RNA e prevenire una risposta all'RNA autogeno. Il ruolo dei glicoRNA nella risposta immunitaria e nell'autopercezione è ancora sconosciuto.
Flynn ha spiegato che, da un punto di vista concettuale, i glicoRNA possono essere coinvolti in un'ampia gamma di funzioni regolatorie grazie alla loro presenza sulla superficie cellulare. Il processo attraverso il quale questi RNA vengono creati e distribuiti sulla superficie cellulare è l'obiettivo principale di questo studio.
Il gruppo ha utilizzato diverse metodologie per approfondire la conoscenza della produzione e del controllo dei glicoRNA, tra cui screening genetici, modelli in vitro ed in vivo e tecniche di imaging. "Abbiamo collaborato con il laboratorio di Ritu Raman al MIT per stabilire gli effetti della rimozione dei glicoRNA sulla formazione vascolare in modelli 3D, con il laboratorio di Eliezer Calo al MIT per caratterizzare gli effetti del glicoRNA-VEGF-A nel pesce zebra e con il laboratorio di Timothy Hla qui al Boston Children's Hospital per estendere questa ricerca alla vascolarizzazione retinica murina", ha affermato Flynn.
Flynn ha riassunto i risultati di queste collaborazioni ed esperimenti in modo semplice: "I glicoRNA sulla superficie cellulare legano e reprimono il fattore pro-angiogenesi, il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A)."
Tuttavia, questa scoperta era tutt'altro che semplice. Flynn ha descritto un processo di deduzione iniziato con screening genetici che implicavano l'HS come regolatore dei glicoRNA, il che li ha portati a supporre che l'HS potesse a sua volta dipendere anche dai glicoRNA. "Abbiamo utilizzato screening genetici ed imaging confocale multicolore per scoprire e stabilire gli effetti spaziali dell'eparan solfato (HS) sui glicoRNA", ha spiegato Flynn.
Hanno anche identificato l'attività dipendente dal glicoRNA del VEGF-A, ma Flynn ha osservato di essere "inizialmente sorpreso che il dominio di legame dell'eparano del VEGF-A fosse responsabile del legame del glicoRNA". Questa sorpresa non è durata a lungo e ha sottolineato che questa connessione potrebbe portare ad una migliore comprensione della storia biologica di questo sistema.
"Dopo averci pensato un po', questa osservazione ha in realtà aperto un concetto più ampio, ovvero che forse la strategia biochimica ed evolutiva per legare l'HS è simile a quella dell'RNA, consentendo al VEGF-A ed ad altri fattori di perseguire molteplici tipi di polianioni clienti (di cui fanno parte sia l'RNA che l'HS)", ha affermato.
In definitiva, questo lavoro è fondamentale per contribuire ad una più ampia comprensione della biologia cellulare e delle interazioni intercellulari.
"Comprendere l'organizzazione delle proteine leganti l'HS, dei glicoRNA e delle proteine leganti l'RNA di superficie cellulare potrebbe consentire una migliore modellazione dei processi di sviluppo e omeostatici in ambienti cellulari complessi", ha concluso Flynn.
ENGLISH
Five years ago, Nobel laureate Carolyn Bertozzi, PhD, and her team described novel small RNA-glycan conjugates, glycosylated RNAs (glycoRNAs), on the cell surface. These small non-coding RNAs have since been identified in cancer and immune cells.
Continuing research into glycoRNAs has aimed at identifying their inherent function. Now a team stemming from the Bertozzi lab, led by Ryan Flynn, MD, PhD, at the Stem Cell and Regenerative Biology Program at Boston Children’s Hospital, has described the development of glycoRNA presentation on the cell surface.
“The work here was an exploration of the simple question: what cellular pathways control glycoRNA accumulation on the cell surface?” Flynn told GEN.
Their research was published in Nature in a paper entitled, “glycoRNA complexed with heparan sulfate regulates VEGF-A signaling.”
Importance of glycoRNAs
Flynn explained that from a conceptual point of view, glycoRNAs can have involvement in a wide range of regulatory functions by virtue of being presented on the cell surface. The process by which these RNAs are created and deployed to the cell surface is the primary focus of this study.
The team employed multiple methodologies to develop insight into the production and control of glycoRNAs including genetic screening, in vitro and in vivo models, and imaging techniques. “We collaborated with Ritu Raman’s lab at MIT to establish the effects of glycoRNA removal on vascular formation in 3D models, Eliezer Calo’s lab at MIT to characterize the glycoRNA-VEGF-A effects in zebrafish and Timothy Hla’s lab here at Boston Children’s Hospital to extend this to the murine retinal vasculature,” said Flynn.
Flynn summarized the results of these collaborations and experiments simply: “glycoRNAs on the cell surface bind and repress the pro-angiogenesis factor vascular endothelial growth factor A (VEGF-A).”
However, this finding was all but simple. Flynn described a process of deduction beginning with genetic screenings implicating HS as a regulator of the glycoRNAs, which led them to surmise that HS might in turn also depend on glycoRNAs. “We used genetic screens and multi-color confocal imaging to discover and establish the spatial effects of heparan sulfate (HS) on glycoRNAs,” Flynn shared.
They also identified glycoRNA-dependent activity of VEGF-A, but Flynn noted that he was “initially surprised that the heparan binding domain of VEGF-A was responsible for glycoRNA binding.” This surprise didn’t last long, and he pointed out that this connection may lead to a better understanding of the biological history of this system.
“After some thought, this observation actually opened up a larger concept that perhaps the biochemical and evolutionary strategy to bind HS is similar to that of RNA, allowing VEGF-A and other factors to pursue multiple types of client polyanions (of which RNA and HS both are),” he said.
In the end, this work is fundamental in adding to the broader understanding of cellular biology and inter-cellular interactions.
“Understanding the organization of HS-binding proteins, glycoRNAs, and cell surface RNA binding proteins could enable better modeling of developmental and homeostatic processes in complex cellular environments,” Flynn concluded.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/function-of-cell-surface-glycornas-identified/?_hsenc=p2ANqtz--oBQyHEGb82uazKGVh3eW9RnzbAwspXwIfzb67EpQxeEDEFg4yN74Racs1k9wjwasZkmMWn0vFETmJb0oMQO8lhWFwN_DydlOCkft03cNaYitIUQQ&_hsmi=400866472
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