L'antidoto universale che potrebbe combattere i morsi di serpente più letali del mondo / The Universal Antivenom That Could Combat the World's Deadliest Snakebites

L'antidoto universale che potrebbe combattere i morsi di serpente più letali del mondo / The Universal Antivenom That Could Combat the World's Deadliest Snakebites

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I cocktail sintetici di anticorpi potrebbero rappresentare alternative più sicure e convenienti agli antiveleni tradizionali.

I morsi di serpente sono un problema di salute pubblica trascurato in molti paesi tropicali e subtropicali che, senza trattamento, può portare ad amputazioni, disabilità permanenti e morte. Sebbene esistano antiveleni, questi vengono prodotti con metodi secolari che si basano sulla raccolta di anticorpi da animali a cui è stato iniettato il veleno. Questi antiveleni spesso proteggono solo da specifici veleni di serpente e possono produrre effetti collaterali avversi nei pazienti.

Sono in corso ricerche per sviluppare antidoti più sicuri ed ad ampio spettro, che possano essere prodotti su larga scala ed a costi inferiori. Durante la conferenza PEGS Europe 2025, Technology Networks ha incontrato il Dott. Andreas Laustsen-Kiel, professore e responsabile della sezione di ingegneria biologica presso l'Università Tecnica della Danimarca, per esplorare le sfide dell'attuale standard di cura per i morsi di serpente velenoso. Laustsen-Kiel ha anche discusso di un nuovo antidoto ricombinante sviluppato da lui e dal suo gruppo, in grado di proteggere dai serpenti più letali dell'Africa.

Il problema degli antiveleni tradizionali

A differenza di molte altre patologie che hanno beneficiato di continue innovazioni, i trattamenti contro i morsi di serpente non sono cambiati molto nell'ultimo secolo. Gli antidoti tradizionali utilizzano anticorpi isolati da animali immunizzati come i cavalli, il che, secondo Laustsen-Kiel, è "probabilmente più simile ad una trasfusione di sangue da un cavallo che ad un farmaco". L'utilizzo di anticorpi animali negli antidoti destinati all'uomo può produrre gravi effetti collaterali, e questi antidoti sono efficaci solo per specifiche specie di serpente.

Ognuna delle oltre 600 specie di serpenti velenosi produce una miscela unica di tossine, e nessun antidoto è in grado di combatterle tutte. "È una malattia frammentata con un mercato frammentato, ostacolato da una serie di normative diverse che è necessario rispettare se si vuole che una terapia raggiunga diverse aree geografiche", ha spiegato Laustsen-Kiel.

"Produrre antiveleni tradizionali è costoso e non è un processo molto scalabile. Inoltre, il processo non produce solo gli anticorpi neutralizzanti di interesse, ma tutti gli anticorpi tipicamente presenti in un cavallo. In genere, solo il 10-30% degli anticorpi prodotti è rilevante", ha aggiunto Laustsen-Kiel.

A causa di queste sfide, molti produttori hanno cessato la produzione di antidoti ed i prezzi sono aumentati drasticamente, rendendo le cure inaccessibili per molte delle persone che ne hanno più bisogno.

La maggior parte delle vittime di morsi di serpente vive nelle aree rurali di Africa, Asia e America Latina. Queste aree soffrono in genere di difficoltà di accesso e di servizi sanitari inadeguati, con la mancanza di antidoti disponibili ed accessibili che rappresenta una delle principali cause di morte per morsi di serpente.

"I morsi di serpente non colpiscono gran parte della popolazione benestante mondiale e, di conseguenza, gli incentivi finanziari per ricercare antiveleni alternativi sono stati limitati", ha affermato Laustsen-Kiel.

Per sensibilizzare l'opinione pubblica sulle sfide poste dai morsi di serpente, nel 2017 l' Organizzazione Mondiale della Sanità ha istituito un Gruppo di Lavoro sull'Avvelenamento da Morsi di Serpente, con il compito di elaborare una tabella di marcia strategica per ridurre i decessi e le disabilità correlati ai morsi di serpente. Inoltre, gli scienziati hanno recentemente compiuto progressi nella ricerca di antiveleni che ritengono più sicuri da somministrare, più economici da produrre e più efficaci.

Un cocktail di nanocorpi neutralizza il veleno dei serpenti più letali dell'Africa

Sebbene non sia ancora stato sviluppato un antidoto universale per tutti i morsi di serpente, sono stati compiuti progressi verso antidoti più ampiamente attivi.

Laustsen-Kiel e colleghi hanno recentemente pubblicato i risultati di studi preclinici su un antidoto ricombinante che ha neutralizzato sette sottofamiglie chiave di tossine presenti nei serpenti elapidi africani, tra cui cobra e mamba.

Per realizzare l'antidoto alternativo, Laustsen-Kiel e colleghi hanno iniettato miscele di veleni di 18 serpenti africani in lama ed alpaca. Il gruppo ha quindi prelevato le sequenze di DNA dai nanocorpi prodotti dagli animali in risposta alle tossine e le ha aggiunte a cellule batteriche di Escherichia coli per produrle in serie in vitro.

Cosa sono i nanocorpi?

Un nanobody è un piccolo frammento anticorpale stabile derivato da animali come cammelli e lama, che comprende un singolo dominio anticorpale monomerico variabile. I nanobody possono essere separati dalla base della molecola anticorpale per ridurre la possibilità di reazioni allergiche negli esseri umani, pur mantenendo la capacità di legarsi alla molecola bersaglio.

Utilizzando tecniche di screening basate sul phage display, i ricercatori hanno identificato i nanocorpi che inattivavano più efficacemente le tossine delle 18 specie di serpenti. Questo ha portato allo sviluppo di un cocktail di 8 nanocorpi che, iniettato con il veleno dei 18 serpenti, ha fornito un elevato grado di protezione contro la morte ed i gravi danni tissutali causati da 17 dei 18 serpenti.

In esperimenti separati, quando ai topi è stato iniettato il cocktail 5 minuti dopo l'esposizione al veleno, la formula dei nanocorpi li ha protetti da 8 delle 11 specie di serpenti testate.

"Il nostro antidoto ricombinante ha superato in prestazioni l'antidoto commerciale contro cui lo avevamo testato [Inoserp PAN-AFRICA]. Ha neutralizzato maggiormente la letalità ed è risultato più efficace contro i danni ai tessuti locali, in particolare la necrosi dermica", ha spiegato Laustsen-Kiel.

"Sebbene non abbiamo effettuato un confronto diretto sulla sicurezza, ci sono buone ragioni per credere che sarebbe un prodotto più sicuro. Si può vedere che ha effetti neutralizzanti più ampi e funziona meglio sui danni tissutali locali. È noto anche da altre aree terapeutiche che i nanobodies possono essere prodotti in rese molto elevate, con elevata produttività e su larga scala. Possiamo stimare che il costo di produzione sia probabilmente inferiore per qualcosa come il nostro antidoto", ha aggiunto Laustsen-Kiel.

Questa ricerca dimostra il potenziale degli antiveleni ricombinanti sintetizzati in laboratorio per sostituire prodotti animali complessi e potrebbe portare a terapie più sicure, più coerenti e più scalabili.

"Il passo successivo immediato è testare l'antidoto su un animale di grossa taglia", ha affermato Laustsen-Kiel. "Una volta che avremo un'idea più precisa della farmacocinetica, potremo iniziare a progettare il processo di produzione. Parallelamente, dobbiamo definire come condurremo gli studi clinici, quale sarà il profilo target esatto del prodotto e quali specie vogliamo coprire".

Il cocktail di nanocorpi non è l'unica terapia sperimentale che offre nuove speranze alle centinaia di migliaia di persone colpite ogni anno dal morso di serpente. Una soluzione alternativa potrebbe essere nel sangue di Tim Friede, un uomo che si è iniettato volontariamente 856 volte veleno di serpente.

Un gruppo di ricercatori ha combinato e testato anticorpi ampiamente neutralizzanti identificati nel sangue di Friede con il noto inibitore Varespladib. Il cocktail a tre componenti ha protetto i topi dal veleno di 13 serpenti letali e ha fornito una protezione parziale contro altri 6.

Dato che questi anticorpi derivano da un essere umano, si ritiene che dovrebbero scatenare meno reazioni avverse rispetto a quelle talvolta osservate con il siero di cavallo tradizionale. Trattandosi di proteine ​​ricombinanti prodotte in sistemi controllati, anche la produzione ne risulterebbe semplificata.

Come per l'antidoto sviluppato da Laustsen-Kiel e colleghi, le dosi, le quantità di veleno e la risposta immunitaria devono ancora essere testate sugli esseri umani prima che il cocktail possa essere utilizzato sul campo.

C'è un antidoto accessibile all'orizzonte?

Utilizzando le moderne biotecnologie, queste terapie evidenziano come il futuro del trattamento dei morsi di serpente possa essere più sicuro, più efficace e più equo. Tuttavia, combattere la mortalità da morsi di serpente non è solo una questione scientifica, ma anche di assistenza sanitaria e politica.

"Continuerà ad essere difficile distribuire gli antidoti. Parte della soluzione è realizzare un prodotto migliore e più economico. Tuttavia, anche le politiche e le priorità devono cambiare nelle diverse aree geografiche. Alcuni luoghi, ad esempio l'Australia, hanno un'elevata priorità nell'avere antidoti nella loro regione e dispongono di un sistema di distribuzione ben funzionante. In altri luoghi, è l'intero sistema sanitario a dover essere migliorato. I nuovi antidoti sono parte della soluzione, ma non sono certamente la risposta completa", ha concluso Laustsen-Kiel.

ENGLISH

Synthetic cocktails of antibodies could provide safer, more affordable alternatives to traditional antivenoms.

Synthetic cocktails of antibodies could provide safer, more affordable alternatives to traditional antivenoms.

Snakebites are a neglected public health issue in many tropical and subtropical countries that, without treatment, can lead to amputations, permanent disabilities, and death. While antivenoms exist, they are produced using century-old methods that rely on harvesting antibodies from animals that have been injected with venom. These antivenoms often only protect against specific snake venoms and can produce adverse side effects in patients.

Research efforts are ongoing to develop safer, broad-spectrum antivenoms that can be manufactured at scale and at lower cost. During the PEGS Europe 2025 conference, Technology Networks sat down with Dr. Andreas Laustsen-Kiel, professor and head of section for biologics engineering at the Technical University of Denmark, to explore the challenges with the current standard of care for venomous snakebites. Laustsen-Kiel also discussed a new recombinant antivenom that he and his team developed, capable of protecting against Africa’s deadliest snakes.

The problem with traditional antivenoms

Unlike many other disease areas that have benefited from continued innovation, snakebite treatments haven’t changed much in the last century. Traditional antivenoms utilize antibodies isolated from immunized animals such as horses, which Laustsen-Kiel states is “arguably closer to a blood transfusion from a horse than a drug.” Utilizing animal antibodies in antivenoms made for humans can produce serious side effects, and these antivenoms are only effective for specific species of snake.

Each of the over 600 venomous snake species produces a unique mix of toxins, with no single antivenom able to combat them all. “It’s a fragmented disease with a fragmented market, hindered by an assortment of different regulations that you need to go through if you want a therapy to reach different geographies,” explained Laustsen-Kiel.

“Producing traditional antivenoms is expensive, and it's not a process that scales very well. In addition, the process doesn’t just produce the neutralizing antibodies of interest, but all the antibodies typically found in a horse. Typically, only 10-30% of the antibodies produced are relevant,” Laustsen-Kiel added.

As a result of these challenges, many manufacturers have ceased production of antivenoms, and prices have increased dramatically, making treatment unaffordable for many of the people who need it most.

Most victims of snakebites live in rural areas of Africa, Asia and Latin America. These areas typically suffer from poor geographical access and inadequate health services, with a lack of available and accessible antivenoms acting as a leading cause of death from snakebites.

“Snakebites don’t affect a large part of the global wealthy population, and as a result, there has been limited financial incentive to investigate alternative antivenoms,” Laustsen-Kiel said.

To build awareness of the challenges posed by snakebites, the World Health Organization established a Snakebite Envenoming Working Group in 2017, tasked with informing a strategic roadmap for reducing snakebite-related deaths and disabilities. In addition, scientists have made recent strides towards antivenoms they believe could be safer to administer, cheaper to produce and more effective.

Nanobody cocktail neutralizes venom from Africa’s deadliest snakes

While a single universal antivenom for all snakebites is yet to be developed, progress has been made towards more broadly active antivenoms.

Laustsen-Kiel and colleagues recently published results from preclinical studies of a recombinant antivenom that neutralized seven key toxin subfamilies found across African elapid snakes, including cobras and mambas.

To make the alternative antivenom, Laustsen-Kiel and colleagues injected mixtures of venoms from 18 African snakes into llamas and alpacas. The team then took the DNA sequences from the nanobodies produced by the animals in response to the toxins and added them to Escherichia coli bacterial cells to mass-produce them in vitro.

What are nanobodies?

A nanobody is a small, stable antibody fragment derived from animals such as camels and llamas, which comprises a single monomeric variable antibody domain. Nanobodies can be separated from the base of the antibody molecule to reduce the possibility of allergic reactions in humans while still maintaining the ability to bind to the target molecule.

Using phage display screening techniques, the researchers identified the nanobodies that most effectively inactivated the toxins from the 18 snake species. This ultimately led to the development of an 8-nanobody cocktail that, when injected with the venom of the 18 snakes, provided a high degree of protection against death and severe tissue damage caused by 17 of the 18 snakes.

In separate experiments, when mice were injected with the cocktail 5 minutes after exposure to the venom, the nanobody formula protected them from 8 of 11 snake species tested.

“Our recombinant antivenom outperformed the commercial antivenom that we tested it against [Inoserp PAN-AFRICA]. It neutralized lethality more and worked better against local tissue damage, specifically dermal necrosis,” explained Laustsen-Kiel.

“While we didn't do a head-to-head comparison of safety, there's good reason to believe that it would be a safer product. You can see that it has more broadly neutralizing effects, and it works better on local tissue damage. It's also known from other therapeutic areas that nanobodies can be produced in very high yields and with high productivity and large scale. We can estimate that the manufacturing cost is likely lower for something like our antivenom,” Laustsen-Kiel added.

This research demonstrates the potential of laboratory-synthesized recombinant antivenoms to replace complex animal products and could lead to safer, more consistent, and scalable therapies.

“The immediate next step is testing the antivenom in a large animal,” stated Laustsen-Kiel. “Once we have a better idea of the pharmacokinetics, we can start designing the manufacturing process. In parallel, we need to scope out how we will conduct the clinical trials, what the exact target product profile will be, and what species we want to cover.”

The nanobody cocktail is not the only experimental therapy that’s offering new hope to the hundreds of thousands of people affected by snakebite each year. An alternative solution may be in the blood of Tim Friede, a man who voluntarily injected himself 856 times with snake venom.

A group of researchers combined and tested broadly neutralizing antibodies identified in Friede’s blood with the known inhibitor varespladib. The 3-component cocktail protected mice from the venom of 13 lethal snakes and provided partial protection against 6 more.

Given that these antibodies are derived from a human, it's believed they should trigger fewer adverse reactions than sometimes observed with traditional horse serum. Being recombinant proteins made in controlled systems, manufacturing would also be simplified.

As with the antivenom developed by Laustsen-Kiel and colleagues, the doses, venom amounts, and immune response still need to be tested in humans before the cocktail can be used in the field.

Is an accessible antivenom on the horizon?

By utilizing modern biotechnology, these therapies highlight how the future of snakebite treatment can be safer, more effective, and more equitable. However, combating snakebite mortality is not just an issue of science but one of healthcare and policy.

“It’s going to continue being difficult to get antivenoms deployed. Part of the solution is to make a better product and make it cheaper. However, policy and priorities also need to change in different geographies. Some places, for example, Australia, have a high priority on having antivenoms in their region, and they have a well-functioning delivery system for antivenoms. In other places, it's the entire healthcare system that needs improvement. New antivenoms are part of the solution, but they're certainly not the entire answer,” concluded Laustsen-Kiel.

Da:

https://www.technologynetworks.com/biopharma/articles/the-universal-antivenom-that-could-combat-the-worlds-deadliest-snakebites-408403