Le ripetizioni espanse del DNA offrono un indicatore basato sul sangue per i trattamenti delle malattie genetiche / Expanded DNA Repeats Offer Blood-Based Indicator for Genetic Disease Treatments

 Le ripetizioni espanse del DNA offrono un indicatore basato sul sangue per i trattamenti delle malattie genetiche / Expanded DNA Repeats Offer Blood-Based Indicator for Genetic Disease Treatments

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Sebbene le modifiche allo stile di vita possano in qualche modo contribuire a ritardare i segni dell'invecchiamento, una ricerca condotta da due biobanche transatlantiche ha rivelato l'importanza dei geni nel determinare la velocità con cui il DNA muta con l'avanzare dell'età.

Lo studio di Nature ha rivelato decine di geni che regolano l'espansione delle ripetizioni del DNA, in cui le brevi sequenze genetiche diventano più lunghe ed instabili con l'età.

Ha dimostrato che queste ripetizioni espanse del DNA sono presenti nel genoma della maggior parte delle persone e sono molto più diffuse di quanto si pensasse in precedenza.

I risultati suggeriscono che le misurazioni ripetute del DNA potrebbero un giorno fungere da biomarcatori basati sul sangue per testare l'efficacia dei trattamenti che rallentano la progressione di malattie genetiche come la malattia di Huntington.

"Il forte controllo genetico di questa espansione, con le ripetizioni di alcuni individui che si espandono quattro volte più velocemente di altre, indica opportunità di intervento terapeutico", ha spiegato la ricercatrice Margaux Hujoel, PhD, dell'Università della California a Los Angeles.

“Questi modificatori genetici naturali ci mostrano quali percorsi molecolari potrebbero essere presi di mira per rallentare l'espansione delle ripetizioni nella malattia”.

Gli autori hanno osservato che le ripetizioni espanse del DNA sono responsabili di oltre 60 malattie ereditarie, come la malattia di Huntington e la distrofia miotonica.

Hanno studiato i dati del sequenziamento del genoma intero (WGS) raccolti da 490.416 partecipanti alla UK Biobank e da 414.830 partecipanti all'All of Us Research Program, un'iniziativa dei National Institutes of Health degli Stati Uniti.

Nello specifico, il gruppo ha misurato la lunghezza e l'instabilità delle ripetizioni del DNA, esaminando 356.131 posizioni di ripetizioni polimorfiche nell'intero genoma.

I risultati hanno mostrato che le ripetizioni comuni del DNA nelle cellule del sangue aumentavano di lunghezza con l'invecchiamento e che la maggior parte dei genomi umani conteneva elementi ripetuti che si espandevano con l'invecchiamento. Ripetizioni in diversi loci mostravano propensioni ampiamente diverse e tessuto-specifiche a mutare nella linea germinale e nel sangue.

Il gruppo ha individuato 29 loci in cui le varianti genetiche ereditate aumentavano l'espansione di una o più ripetizioni di DNA nel sangue, con impatti variabili e forti effetti collettivi sull'instabilità delle ripetizioni.

A una ripetizione, i tassi di espansione somatica degli alleli ripetuti instabili variavano di quattro volte tra gli individui che presentavano il punteggio di rischio poligenico più alto e quello più basso del 5%.

È interessante notare che gli stessi geni di riparazione del DNA potrebbero avere effetti opposti su diverse ripetizioni del DNA, con varianti che stabilizzano alcune ripetizioni e ne destabilizzano altre.

Le ripetizioni espanse del DNA nel gene GLS, presenti in circa lo 0,03% delle persone, sono state identificate come un nuovo disturbo da espansione delle ripetizioni. Questo è stato associato ad un rischio 14 volte maggiore di gravi malattie renali ed ad un rischio triplo di malattie epatiche.

I ricercatori hanno affermato che i loro risultati "suggeriscono la possibilità che le ripetizioni instabili nel sangue possano essere utilizzate come biomarcatori del coinvolgimento del bersaglio per future terapie che rallentano l'espansione".

Hanno aggiunto: "I dati WGS a lettura breve che abbiamo analizzato hanno fornito solo scorci di mutazione somatica, attraverso osservazioni di una o poche letture che abbracciano alleli mutati più brevi e attraverso prove basate sul conteggio delle letture di alleli espansi di lunghezze sconosciute.

"Tuttavia, gli strumenti analitici che abbiamo sviluppato qui per l'analisi WGS su scala di biobanche forniscono un utile complemento per studiare l'instabilità ripetuta nelle famiglie e nelle coorti di pazienti utilizzando tecniche di sequenziamento mirate e la combinazione di questi approcci dovrebbe offrire opportunità per ulteriori scoperte".

ENGLISH

While lifestyle modifications may go some way to delay the signs of aging, research from two transatlantic biobanks has revealed the importance of genes in determining the rate at which DNA mutates as we grow older.

The Nature study revealed dozens of genes that regulate the expansion of DNA repeats—in which short genetic sequences become longer and more unstable with age.

While lifestyle modifications may go some way to delay the signs of aging, research from two transatlantic biobanks has revealed the importance of genes in determining the rate at which DNA mutates as we grow older.

The Nature study revealed dozens of genes that regulate the expansion of DNA repeats—in which short genetic sequences become longer and more unstable with age.

“These naturally occurring genetic modifiers show us which molecular pathways could be targeted to slow repeat expansion in disease.”

Expanded DNA repeats are responsible for more than 60 inherited diseases, such as Huntington’s and myotonic dystrophy, the authors noted.

They studied whole-genome sequencing (WGS) data collected from 490,416 participants in the UK Biobank and 414,830 from the All of Us Research Program, an initiative from the U.S. National Institutes of Health.

Specifically, the team measured DNA repeat length and instability, examining 356,131 polymorphic repeat locations across the entire genome.

Results showed that common DNA repeats in blood cells grew in length as a person aged, and showed that most human genomes contained repeat elements that expanded with aging. Repeats at different loci showing widely different, tissue-specific propensities variable to mutate in the germline and blood.

The team pinpointed 29 loci at which inherited genetic variants increased the expansion of one or more DNA repeats in the blood, which had varying impacts and showed strong collective effects on repeat instability.

At one repeat, somatic expansion rates of unstable repeat alleles varied fourfold between individuals carrying the highest and lowest 5% of polygenic risk scores.

Of note, the same DNA repair genes could have opposing effects on different DNA repeats, with variants that stabilized some repeats destabilizing others.

Expanded DNA repeats in the GLS gene, which occur in around 0.03% of people, were identified as a new repeat expansion disorder. This was associated with a 14-fold increased risk of severe kidney disease and triple the risk of liver diseases.

The researchers said their findings “suggest the potential for repeats that are unstable in blood to be used as biomarkers of target engagement for future expansion-slowing therapies.”

They added: “The short-read WGS data that we analyzed provided only glimpses of somatic mutation, through observations of one or a few reads spanning shorter mutated alleles and through read-count-based evidence of expanded alleles of unknown lengths.

“Nonetheless, the analytical tools that we have developed here for biobank-scale WGS analysis provide a useful complement to studying repeat instability in families and in patient cohorts using targeted sequencing techniques and combining these approaches should provide opportunities for further discovery.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/expanded-dna-repeats-offer-blood-based-indicator-for-genetic-disease-treatments/?_hsenc=p2ANqtz-8pSOVzWMWg5j_XotYN3wbG6oKD6uJCpoFfrI0x8QSSU0AYvrAKV35P7u5kTVX_4bRkod45OMA74ITif8YPVjF8uAJ9WlTfpQ_MRHdnHsoJHnM03hc&_hsmi=397478482