L'intelligenza artificiale e la genetica rivelano i primi segnali di rischio per la stenosi aortica / AI and Genetics Reveal Early Risk Signals for Aortic Stenosis

 L'intelligenza artificiale e la genetica rivelano i primi segnali di rischio per la stenosi aortica. Il procedimento del breveto ENEA RM2012A000637 è molto utile in questo tipo di applicazione. / AI and Genetics Reveal Early Risk Signals for Aortic Stenosis The procedure of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this type of application.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La stenosi aortica è una delle forme più comuni e mortali di valvulopatia cardiaca, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. La condizione si sviluppa gradualmente con il restringimento della valvola aortica, limitando infine il flusso sanguigno dal cuore. Tuttavia, nonostante la sua prevalenza, la medicina non dispone ancora di farmaci in grado di prevenirne o rallentarne la progressione. Quando la malattia diventa grave, ai pazienti rimane una sola opzione: la sostituzione della valvola mediante intervento chirurgico o procedure con catetere.

Un nuovo studio condotto da ricercatori dell'Università della California a San Francisco e del Broad Institute del MIT e di Harvard suggerisce che questo approccio reattivo potrebbe non essere inevitabile. Combinando l'analisi di imaging basata sull'intelligenza artificiale con la genetica umana su larga scala, il gruppo ha scoperto segnali genetici precoci che modellano la funzione della valvola aortica molto prima che si sviluppi la malattia clinica. I risultati, pubblicati su  Nature Genetics, indicano un futuro in cui la stenosi aortica potrebbe essere rilevata, e potenzialmente intercettata, anni prima.

"I nostri risultati suggeriscono che il rischio di stenosi aortica è conferito almeno in parte attraverso gli stessi meccanismi genetici che determinano la normale variazione della funzione della valvola aortica nella popolazione sana", ha affermato l'autore senior James Pirruccello, MD, cardiologo e professore associato di medicina presso l'UCSF.

Dalla diagnosi in fase avanzata al rischio continuo

Una delle maggiori sfide nello studio della stenosi aortica è che la malattia grave è relativamente rara a livello di popolazione. Gli studi genetici tradizionali si basano sul confronto tra pazienti con malattia avanzata e controlli, il che limita la potenza statistica e oscura la biologia precoce.

Per superare questo problema, i ricercatori hanno spostato l'attenzione dalla diagnosi alla fisiologia. Invece di chiedersi chi fosse affetto da stenosi aortica, hanno indagato il funzionamento della valvola aortica nella popolazione generale.

Utilizzando modelli di deep learning addestrati sulla risonanza magnetica cardiaca, il gruppo ha estratto tre misure continue della funzionalità della valvola aortica (velocità di picco, gradiente medio e area della valvola aortica) da quasi 60.000 partecipanti alla UK Biobank a cui non era stata diagnosticata alcuna valvulopatia. Queste misurazioni derivate dall'intelligenza artificiale catturano sottili differenze nelle prestazioni della valvola, invisibili nella pratica clinica di routine.

Analisi di associazione genomica di questi tratti hanno identificato 61 loci genetici associati alla normale funzionalità valvolare. I ricercatori hanno poi confrontato questi risultati con una meta-analisi di oltre 40.000 casi di stenosi aortica e 1,5 milioni di controlli provenienti da diverse biobanche, individuando 91 loci associati alla malattia.

Analizzando i set di dati insieme, la sovrapposizione è diventata sorprendente. Un'analisi multi-tratto combinata ha identificato 166 loci genetici associati alla funzionalità della valvola aortica od alla stenosi aortica, dimostrando che il confine tra la variazione "normale" della valvola e la patologia è geneticamente continuo.

Forte sovrapposizione genetica con la malattia

Lo studio ha mostrato una sostanziale correlazione genetica tra la funzionalità valvolare in individui sani e la stenosi aortica clinica. Le misure valvolari basate sul gradiente hanno mostrato una correlazione di 0,64 con il rischio di malattia, mentre l'area della valvola aortica ha mostrato una correlazione di 0,50.

In termini pratici, ciò significa che molte delle stesse varianti genetiche che alterano leggermente la funzione valvolare nelle persone sane aumentano anche la probabilità di sviluppare una stenosi clinicamente significativa in età avanzata.

"L'utilizzo del deep learning per misurare la normale variazione della funzione della valvola aortica ci ha aiutato a identificare 134 loci associati al rischio di stenosi aortica", ha affermato il dott. Shinwan Kany, ricercatore ospite presso il Broad Institute. "Abbiamo osservato forti associazioni tra il rischio di stenosi aortica e la malattia coronarica, la biologia delle lipoproteine ​​e la gestione del fosfato".

Questi collegamenti rafforzano l'idea che la stenosi aortica non sia solo un problema meccanico delle valvole che invecchiano, ma un processo biologicamente regolato influenzato dal metabolismo, dalle malattie vascolari e dall'equilibrio minerale.

Implicazioni per la cardiologia di precisione

Oggi, la stenosi aortica viene in genere diagnosticata solo dopo la comparsa dei sintomi o quando la diagnostica per immagini rivela un restringimento avanzato. A quel punto, il danno valvolare irreversibile è già in atto.

I nuovi risultati suggeriscono un modello diverso: identificare gli individui geneticamente predisposti al restringimento valvolare sulla base di lievi cambiamenti funzionali avvenuti decenni prima. In un contesto di medicina di precisione, le metriche di imaging derivate dall'intelligenza artificiale, combinate con punteggi di rischio genetico, potrebbero consentire un monitoraggio precoce, una stratificazione del rischio più precisa e strategie di prevenzione mirate.

Gli autori sottolineano che la validazione clinica è ancora necessaria. Sebbene lo studio evidenzi associazioni con le vie metaboliche del colesterolo e del fosfato, non giustifica ancora interventi mirati a modificare questi fattori specificamente per prevenire la stenosi aortica.

Tuttavia, il lavoro fornisce una tabella di marcia su come le malattie cardiovascolari attualmente prive di terapie mediche potrebbero essere riclassificate: da condizioni chirurgiche in fase avanzata a processi biologici misurabili e duraturi.

"Questi risultati dimostrano l'importanza dell'analisi congiunta della struttura e della funzione cardiovascolare e dei relativi esiti patologici a valle", ha concluso Pirruccello in un comunicato stampa.

ENGLISH

Aortic stenosis is one of the most common and deadly forms of heart valve disease, affecting millions worldwide. The condition develops gradually as the aortic valve narrows, eventually limiting blood flow from the heart. Yet despite its prevalence, medicine still lacks drugs that can prevent or slow its progression. Once the disease becomes severe, patients are left with only one option: valve replacement through surgery or catheter-based procedures.

A new study from researchers at UC San Francisco and the Broad Institute of MIT and Harvard suggests that this reactive approach may not be inevitable. By combining artificial intelligence–based imaging analysis with large-scale human genetics, the team has uncovered early genetic signals that shape aortic valve function long before clinical disease develops. The findings, published in Nature Genetics, point toward a future in which aortic stenosis could be detected, and potentially intercepted, years earlier.

“Our findings suggest that risk for aortic stenosis is conferred at least in part through the same genetic mechanisms that drive normal variation in aortic valve function in the healthy population,” said senior author James Pirruccello, MD, a cardiologist and assistant professor of medicine at UCSF.

From late-stage diagnosis to continuous risk

One of the biggest challenges in studying aortic stenosis is that severe disease is relatively rare at the population level. Traditional genetic studies rely on comparing patients with advanced disease to controls, which limits statistical power and obscures early biology.

To overcome this, the researchers shifted focus from diagnosis to physiology. Instead of asking who has aortic stenosis, they asked how well the aortic valve functions across the general population.

Using deep learning models trained on cardiac MRI, the team extracted three continuous measures of aortic valve function—peak velocity, mean gradient, and aortic valve area—from nearly 60,000 UK Biobank participants who did not have diagnosed valve disease. These AI-derived measurements capture subtle differences in valve performance that are invisible in routine clinical care.

Genome-wide association analyses of these traits identified 61 genetic loci linked to normal valve function. The researchers then compared these results with a meta-analysis of more than 40,000 aortic stenosis cases and 1.5 million controls from multiple biobanks, uncovering 91 disease-associated loci.

When the datasets were analyzed together, the overlap became striking. A combined multi-trait analysis identified 166 genetic loci associated with aortic valve function or aortic stenosis, demonstrating that the boundary between “normal” valve variation and disease is genetically continuous.

Strong genetic overlap with disease

The study showed substantial genetic correlation between valve function in healthy individuals and clinical aortic stenosis. Gradient-based valve measures had a correlation of 0.64 with disease risk, while aortic valve area showed a correlation of 0.50.

In practical terms, this means that many of the same genetic variants that slightly alter valve function in healthy people also increase the likelihood of developing clinically significant stenosis later in life.

“Using deep learning to measure normal variation in aortic valve function helped us to identify 134 loci associated with aortic stenosis risk,” said Shinwan Kany, MD, a visiting scientist at the Broad Institute. “We observed strong associations between aortic stenosis risk and coronary artery disease, lipoprotein biology, and phosphate handling.”

These links reinforce the idea that aortic stenosis is not just a mechanical problem of aging valves, but a biologically regulated process influenced by metabolism, vascular disease, and mineral balance.

Implications for precision cardiology

Today, aortic stenosis is typically diagnosed only after symptoms appear or when imaging reveals advanced narrowing. By that point, irreversible valve damage has already occurred.

The new findings suggest a different model: identifying individuals genetically predisposed to valve narrowing based on subtle functional changes decades earlier. In a precision medicine framework, AI-derived imaging metrics combined with genetic risk scores could enable earlier monitoring, refined risk stratification, and targeted prevention strategies.

The authors emphasize that clinical validation is still needed. While the study highlights associations with cholesterol and phosphate pathways, it does not yet justify interventions to modify these factors specifically to prevent aortic stenosis.

Still, the work provides a roadmap for how cardiovascular diseases that currently lack medical therapies might be reclassified—from late-stage surgical conditions to lifelong, measurable biological processes.

“These findings demonstrate the power of jointly analyzing cardiovascular structure and function and their downstream disease outcomes,” Pirruccello concluded in a press statement.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/ai-and-genetics-reveal-early-risk-signals-for-aortic-stenosis/?_gl=1*14g7v44*_up*MQ..*_ga*NTgwMjI4NTQuMTc2NzczNTYwMA..*_ga_Y3KXM38M5E*czE3Njc3MzU1OTkkbzEkZzAkdDE3Njc3MzU2MDAkajU5JGwwJGgxMDAxMDE3ODM1