Prevenire la morte dei neuroni nella SLA e nella demenza frontotemporale / Preventing Neuron Death in ALS and Frontotemporal Dementia
Prevenire la morte dei neuroni nella SLA e nella demenza frontotemporale / Preventing Neuron Death in ALS and Frontotemporal Dementia
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I ricercatori dell'Università dello Utah presso il Pulst-Scoles Laboratory hanno scoperto che la riduzione dei livelli della proteina STAUFEN-1 può prevenire la morte dei neuroni causata dal danno al DNA e dall'attivazione di p53 nelle malattie neurodegenerative.
Quando le cellule cerebrali muoiono in malattie come la SLA (sclerosi laterale amiotrofica) e la demenza frontotemporale, spesso attivano un programma di "autodistruzione" chiamato apoptosi. Ora, i ricercatori del Laboratorio Pulst-Scoles del Dipartimento di Neurologia dell'Università dello Utah hanno scoperto un nuovo modo promettente per proteggere i neuroni da questo processo dannoso, prendendo di mira una proteina chiamata STAUFEN-1.
I risultati, pubblicati sulla rivista Cell Death & Disease, potrebbero portare a nuovi trattamenti per numerose malattie neurodegenerative, tra cui la SLA, il morbo di Parkinson ed il morbo di Alzheimer.
Come muoiono i neuroni nella SLA e nelle malattie neurodegenerative: il ruolo di p53 e del danno al DNA
Mandi Gandelman, MSci, PhD, prima autrice dello studio, ha dedicato la sua carriera alla comprensione della morte neuronale nelle malattie neurodegenerative. "Studio come e perché i neuroni muoiono durante queste malattie, cosa ne innesca la morte e come possiamo prevenirla", ha spiegato Gandelman.
La sfida è particolarmente urgente perché oltre il 90% delle malattie neurodegenerative non è ereditario. "Dobbiamo scoprire come i neuroni dicono: 'Ricevo segnali che devo morire' e intervenire in quel momento", ha affermato Gandelman.
Uno dei principali fattori scatenanti della morte neuronale è un percorso cellulare controllato da una proteina chiamata p53. Quando attivata da stress o danni, p53 può segnalare ai neuroni di morire quando non dovrebbero, accelerando la progressione della malattia. Gandelman ed i suoi colleghi hanno scoperto che una proteina chiamata STAUFEN-1, i cui livelli aumentano in modo anomalo in diverse malattie neurodegenerative, svolge un ruolo cruciale in questo processo mortale.
Test della riduzione di STAUFEN-1 nei neuroni e nelle cellule cerebrali umane
Il gruppo di ricerca ha utilizzato diversi approcci sperimentali, a partire da neuroni umani creati da cellule staminali pluripotenti indotte. "Li chiamiamo neuroni derivati da iPSC", ha spiegato Gandelman. "Possiamo differenziarli in neuroni e poi studiarli in vitro".
L'utilizzo di neuroni umani è stato fondamentale. "Quando otteniamo una scoperta, vogliamo essere sicuri di poterla trasferire ai pazienti", ha osservato Gandelman.
I ricercatori hanno analizzato per la prima volta l'espressione genica quando i livelli di STAUFEN-1 erano ridotti e hanno scoperto che oltre 3.000 geni modificavano la loro attività, con molti geni responsabili della morte cellulare inibiti. Poi sono arrivati gli esperimenti critici: l'esposizione dei neuroni a composti che attivano p53 e normalmente causano una morte cellulare estesa.
Un composto, l'etoposide, causa rotture del DNA. "Le cellule cercano di riparare queste rotture e, di solito, quando aggiungiamo una quantità eccessiva di questo composto, non riescono a ripararle e muoiono tutte in modo massiccio", ha spiegato Gandelman.
Ma quando i livelli di STAUFEN-1 sono stati ridotti, è successo qualcosa di straordinario: "Se abbassiamo i livelli di STAUFEN-1, si prevengono danni al DNA e le cellule sopravvivono".
La protezione è stata notevole. "Questi composti causano danni molto estesi al DNA e morte cellulare nei neuroni, a meno che non interveniamo su STAUFEN-1. Questo è importante perché tali rotture sono molto comuni in tutte le malattie neurodegenerative", ha osservato Gandelman.
I modelli murini di SLA confermano la riduzione di STAUFEN-1 come una promettente strategia terapeutica
Per garantire che i loro risultati non si limitassero alle condizioni di laboratorio, i ricercatori hanno testato topi portatori della mutazione C9orf72, una delle cause genetiche più comuni di SLA. Questi topi accumulano danni al DNA nel corso della loro vita.
Il gruppo ha incrociato questi topi con topi affetti dalla malattia con topi con livelli più bassi di STAUFEN-1. I risultati rispecchiavano gli esperimenti sui neuroni umani: la via di morte p53 era meno attivata.
"Abbiamo dimostrato che questo funziona nei neuroni umani e che funziona anche con i fattori scatenanti della morte neuronale nel topo", ha affermato Gandelman. "Questo ci fornisce una buona risposta su come questo potrebbe essere prezioso per la terapia".
Dalla scoperta alla terapia: avanzare i trattamenti STAUFEN-1 verso le sperimentazioni cliniche sulla SLA
"In molte malattie neurologiche, l'abbondanza di STAUFEN-1 aumenta", ha spiegato Gandelman. "E inoltre, osserviamo che molte di queste malattie presentano livelli elevati di danno al DNA. In questo articolo, abbiamo descritto come la riduzione di questi livelli elevati di STAUFEN-1 prevenga il danno al DNA".
Il laboratorio sta ora sviluppando molecole terapeutiche per la sperimentazione clinica. Daniel Scoles, PhD, sta analizzando oligonucleotidi antisenso, molecole in grado di degradare l'RNA di STAUFEN-1 e ridurne i livelli nel sistema nervoso.
Poiché i livelli di STAUFEN-1 sono elevati in numerose malattie neurodegenerative, questo approccio potrebbe potenzialmente aiutare i pazienti affetti da SLA, Parkinson, Alzheimer ed altre patologie in cui il danno al DNA provoca la neurodegenerazione.
ENGLISH
Reducing levels of the STAUFEN-1 protein can prevent neuron death in neurodegenerative diseases
University of Utah researchers at the Pulst-Scoles Laboratory have discovered that reducing levels of the STAUFEN-1 protein can prevent neuron death caused by DNA damage and p53 activation in neurodegenerative diseases.
When brain cells die in diseases like ALS (amyotrophic lateral sclerosis) and frontotemporal dementia, they often activate a "self-destruct" program called apoptosis. Now, researchers in the Pulst-Scoles Laboratory in the Department of Neurology at the University of Utah have discovered a promising new way to protect neurons from this harmful process by targeting a protein called STAUFEN-1.
The findings, published in the journal Cell Death & Disease, could lead to new treatments for multiple neurodegenerative diseases, including ALS, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease.
How Neurons Die in ALS and Neurodegenerative Diseases: The Role of p53 and DNA Damage
Mandi Gandelman, MSci, PhD, the study's first author, has dedicated her career to understanding neuron death in neurodegenerative diseases. “I study how and why neurons die during these diseases, what triggers them to die, and how can we prevent this,” Gandelman explained.
The challenge is particularly urgent because more than 90% of neurodegenerative diseases are not inherited. “We need to find out how the neurons say, 'I'm getting signals that I need to die,' and intervene at that point,” Gandelman said.
One of the main triggers for neuron death is a cellular pathway controlled by a protein called p53. When activated by stress or damage, p53 can tell neurons to die when they shouldn't, accelerating disease progression. Gandelman and her colleagues discovered that a protein called STAUFEN-1, which becomes abnormally elevated in multiple neurodegenerative diseases, plays a crucial role in this deadly process.
Testing STAUFEN-1 Reduction in Human Neurons and Brain Cells
The research team used multiple experimental approaches, starting with human neurons created from induced pluripotent stem cells. “We call them iPSC-derived neurons," Gandelman explained. "We can differentiate them into neurons, and then we can study neurons in a dish.”
Using human neurons was crucial. “When we have a finding, we want to make sure we can translate that to patients,” Gandelman noted.
The researchers first analyzed gene expression when STAUFEN-1 levels were reduced and found that over 3,000 genes changed their activity, with many cell death genes being turned down. Then came the critical experiments: exposing neurons to compounds that activate p53 and normally cause extensive cell death.
One compound, etoposide, causes DNA breaks. “The cells try to repair these breaks, and usually when we add enough of this compound, they cannot repair those breaks, and they just all die massively,” Gandelman explained.
But when STAUFEN-1 levels were reduced, something remarkable happened: “If we lower STAUFEN-1, DNA damage is prevented and they survive.”
The protection was dramatic. “These compounds cause very extensive DNA damage and cell death in neurons unless we intervene on STAUFEN-1. This is important because such breaks are very common in all neurodegenerative diseases,” Gandelman noted.
ALS Mouse Models Confirm STAUFEN-1 Reduction as a Promising Therapeutic Strategy
To ensure their findings were not limited to laboratory conditions, the researchers tested mice carrying a C9orf72 mutation, one of the most common genetic causes of ALS. These mice accumulate DNA damage over their lifespan.
The team bred these disease mice with mice that have lower STAUFEN-1 levels. The results mirrored the human neuron experiments: the p53 death pathway was less activated.
“We show that this works in human neurons and that this also works with the triggers of neuronal death in the mouse,” Gandelman said. “That gives us a good answer of how this could be valuable for therapeutics.”
From Discovery to Therapy: Advancing STAUFEN-1 Treatments Toward ALS Clinical Trials
“In many neurological diseases, STAUFEN-1 abundance goes up,” Gandelman explained. “And also, we see that many of those diseases have increased levels of DNA damage. Here, we described how reducing those elevated levels of STAUFEN-1 prevents DNA damage.”
The lab is now developing therapeutic molecules for clinical trials. Daniel Scoles, PhD, is screening antisense oligonucleotides, molecules that can degrade STAUFEN-1 RNA and reduce STAUFEN-1 levels in the nervous system.
Because STAUFEN-1 is elevated in multiple neurodegenerative diseases, this approach could potentially help patients with ALS, Parkinson's, Alzheimer's, and other conditions where DNA damage drives neurodegeneration.
Da:
https://www.technologynetworks.com/neuroscience/news/preventing-neuron-death-in-als-and-frontotemporal-dementia-408645?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-9--yHrrdBESGYdam97oZjrNHcKHvnotIhr1BrPJtqq0qMJoZSsBTByHnoMagOTdO87_6i22zh50cKVHkDtaKlqy6Rq3Z_b2hvitrEtaGVoQJNBF-Q&_hsmi=398914964&utm_content=398914964&utm_source=hs_email
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