Terapia mRNA mirata per l'osteoartrite mediante nanoparticelle sensibili alla malattia / Targeted mRNA Therapy for Osteoarthritis Using Disease‑Responsive Nanoparticles

Terapia mRNA mirata per l'osteoartrite mediante nanoparticelle sensibili alla malattia / Targeted mRNA Therapy for Osteoarthritis Using Disease‑Responsive Nanoparticles

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotelelssa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

L'osteoartrite (OA) colpisce oltre 33 milioni di adulti negli Stati Uniti e rimane una delle sfide più ostinate nella medicina muscoloscheletrica. La malattia erode gradualmente la cartilagine, causando dolore, rigidità e disabilità, eppure nessuna terapia approvata dalla FDA può arrestare od invertire questa degenerazione. Le terapie basate sull'RNA si sono rivelate una strategia promettente, ma si trovano ad affrontare un ostacolo fondamentale: iniettare la terapia nelle specifiche lesioni cartilaginee in cui la degenerazione è in atto.

I ricercatori del Mass General Brigham hanno ora sviluppato una soluzione che porta la precisione dell'obiettivo alla terapia articolare. In uno studio pubblicato su Nature Nanotechnology, intitolato " A disease-severity-responsive nanoparticle enables potent ghrelin mRNA therapy in osteoarthritis ", i co-autori senior Nitin Joshi, PhD, e Jingjing Gao, PhD, insieme all'autrice principale Mahima Dewani, PhD, descrivono una piattaforma di nanoparticelle in grado di rilevare le aree cartilaginee danneggiate tramite segnali biochimici e di somministrare la terapia a mRNA direttamente in quelle regioni.

Il gruppo ha progettato un sistema di nanoparticelle anioniche utilizzando una strategia chiamata "targeting inverso a matrice" (MINT). Invece di legarsi ad uno specifico marcatore molecolare, le nanoparticelle MINT sfruttano un naturale cambiamento biochimico che si verifica con il deterioramento della cartilagine. La cartilagine sana è ricca di glicosaminoglicani (GAG), molecole che conferiscono al tessuto una forte carica negativa. Con il progredire dell'OA e la perdita di GAG, il tessuto perde carica negativa. Le nanoparticelle sono progettate per essere respinte dalla cartilagine sana ricca di GAG ed attratte nelle regioni in cui si è verificata la perdita di GAG, utilizzando di fatto la malattia stessa come segnale di obiettivo.

Poiché la perdita di GAG aumenta con la gravità della malattia, il sistema rilascia automaticamente più nanoparticelle nelle aree più gravemente danneggiate. Questo meccanismo di "ingresso di precisione" ha permesso ai ricercatori di rilasciare mRNA codificante per la grelina, una proteina con note proprietà condroprotettive. Nei modelli preclinici di OA murina, le nanoparticelle MINT caricate con mRNA di grelina hanno ridotto la degenerazione della cartilagine, limitato l'ispessimento dell'osso subcondrale, ridotto la segnalazione infiammatoria e diminuito l'attivazione delle vie nervose correlate al dolore.

I risultati colmano una lacuna importante nella terapia dell'OA: gli attuali sistemi di somministrazione non sono in grado di distinguere tra cartilagine sana e danneggiata, diluendo spesso il trattamento a livello articolare. Al contrario, la piattaforma MINT concentra la terapia esattamente dove è necessaria e si adatta all'evoluzione della patologia.

Le implicazioni potrebbero estendersi oltre l'osteoartrite. Poiché il meccanismo di obiettivo si basa su cambiamenti biochimici universali piuttosto che su ligandi ingegnerizzati, l'approccio potrebbe essere applicato ad un'ampia gamma di terapie a RNA e potenzialmente ad altre patologie caratterizzate dalla degradazione della matrice.

I prossimi passi includono l'estensione della durata degli effetti terapeutici, la dimostrazione della compatibilità con ulteriori carichi di RNA e la sperimentazione della piattaforma su modelli preclinici più ampi che imitano più da vicino le articolazioni del ginocchio umano. Questi studi aiuteranno a determinare quanto tempo ci vorrà prima che questa tecnologia possa essere applicata alla clinica.

Per una malattia a lungo caratterizzata da opzioni terapeutiche limitate, la possibilità di somministrare la terapia genica direttamente al cuore del danno cartilagineo rappresenta un notevole passo avanti ed un'anteprima di come potrebbe essere la medicina reattiva alle malattie negli anni a venire.

ENGLISH

Osteoarthritis (OA) affects more than 33 million adults in the United States and remains one of the most stubborn challenges in musculoskeletal medicine. The disease gradually erodes cartilage, causing pain, stiffness, and disability, yet no FDA-approved therapy can halt or reverse this degeneration. RNA-based therapeutics have emerged as a promising strategy, but they face a fundamental obstacle: getting the therapy into the specific cartilage lesions where degeneration is actively occurring.

Researchers at Mass General Brigham have now developed a solution that brings precision targeting to joint therapy. In a study published in Nature Nanotechnology, titled “A disease-severity-responsive nanoparticle enables potent ghrelin mRNA therapy in osteoarthritis,” co-senior authors Nitin Joshi, PhD, and Jingjing Gao, PhD, along with lead author Mahima Dewani, PhD, describe a nanoparticle platform that can sense where cartilage is damaged via biochemical signals—and deliver mRNA therapy directly to those regions.

The team engineered an anionic nanoparticle system using a strategy they call “matrix inverse targeting” (MINT). Instead of binding to a specific molecular marker, MINT nanoparticles exploit a natural biochemical shift that occurs as cartilage deteriorates. Healthy cartilage is rich in glycosaminoglycans (GAGs), molecules that give the tissue a strong negative charge. As OA progresses and GAGs are lost, the tissue becomes less negatively charged. The nanoparticles are designed to be repelled by healthy, GAG-rich cartilage and drawn into regions where GAG loss has occurred—effectively using the disease itself as the targeting signal.

Because GAG loss increases with disease severity, the system automatically delivers more nanoparticles to more severely damaged areas. This “precision entry” mechanism allowed the researchers to deliver mRNA encoding ghrelin, a protein with known chondroprotective properties. In preclinical mouse OA models, ghrelin mRNA-loaded MINT nanoparticles reduced cartilage degeneration, limited subchondral bone thickening, lowered inflammatory signaling, and decreased activation of pain-related nerve pathways.

The findings address a major gap in OA therapeutics: existing delivery systems cannot distinguish between healthy and damaged cartilage, often diluting treatment across the joint. By contrast, the MINT platform concentrates therapy exactly where it is needed—and adapts as the disease evolves.

The implications may extend beyond osteoarthritis. Because the targeting mechanism relies on universal biochemical changes rather than engineered ligands, the approach could be applied to a wide range of RNA therapies and potentially to other diseases characterized by matrix degradation.

Next steps include extending the duration of therapeutic effects, demonstrating compatibility with additional RNA cargos, and testing the platform in larger preclinical models that more closely mimic human knee joints. These studies will help determine how soon this technology could move toward clinical translation.

For a disease long defined by limited treatment options, the ability to deliver gene therapy directly into the heart of cartilage damage represents a striking leap forward—and a glimpse of what disease-responsive medicine could look like in the years ahead.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/targeted-mrna-therapy-for-osteoarthritis-using-disease%E2%80%91responsive-nanoparticles/?_hsenc=p2ANqtz-_mp3DQZMtQCFaZMcGKyZh51DKCm_rqoCw3O5VI3A8FjPIdmfLMtkPIb9p_T162IgQPmd4PrEWSfpP3l1IN8Vyy9sVlaUgJwRX9zm-mQuMpNx1-jzA&_hsmi=398913068