Trattamento inefficace della stimolazione del nervo trigemino per l'ADHD / ADHD Trigeminal Nerve Stimulation Treatment Ineffective

 Trattamento inefficace della stimolazione del nervo trigemino per l'ADHD / ADHD Trigeminal Nerve Stimulation Treatment Ineffective

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori del King's College di Londra hanno scoperto che la stimolazione del nervo trigemino (TNS), un trattamento di stimolazione cerebrale non invasivo approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento del disturbo da deficit di attenzione/iperattività ( ADHD ), non riduce i sintomi principali nei bambini e negli adolescenti. I risultati, pubblicati su Nature Medicine , derivano da un ampio studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato che ha arruolato 150 partecipanti e contrastano con le prove utilizzate a supporto dell'autorizzazione della FDA nel 2019.

La TNS è concepita come alternativa ai trattamenti farmacologici per l'ADHD. Il metodo eroga una bassa corrente elettrica attraverso elettrodi posizionati sulla fronte per stimolare i rami del nervo trigemino. "Gli input sensoriali provenienti dalle fibre del nervo trigemino attivano il locus coeruleus, i nuclei del rafe e il nucleo del tratto solitario, che innervano in modo bottom-up diverse altre regioni cerebrali, in particolare il talamo, le regioni frontali e limbiche", hanno scritto i ricercatori. L'intento della TNS è quello di stimolare queste vie che svolgono un ruolo nell'eccitazione e nell'attenzione, che sono ridotte nelle persone con ADHD.

Il TNS è stato approvato dalla FDA sulla base dei dati di un piccolo studio pilota statunitense su 62 bambini che hanno riportato un miglioramento dei sintomi dell'ADHD dopo quattro settimane di utilizzo notturno. Lo studio ha utilizzato una condizione "fittizia" in cui gli elettrodi per il TNS sono stati comunque applicati ai bambini ogni notte per quattro settimane, ma questi soggetti non hanno ricevuto alcuna stimolazione e sono stati utilizzati come gruppo di controllo.

"Il nostro studio dimostra quanto sia importante progettare una condizione placebo appropriata negli studi clinici sulle terapie cerebrali", ha affermato l'autrice senior Katya Rubia, PhD, professoressa di neuroscienze cognitive presso l'Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience del King's College di Londra. "Esiste un ampio effetto placebo nelle terapie cerebrali ad alta tecnologia, in particolare per pazienti e famiglie che si aspettano di poter correggere le differenze cerebrali associate all'ADHD. È quindi fondamentale controllare gli effetti placebo nelle moderne terapie cerebrali per evitare false speranze".

Il primo autore, Aldo Conti, PhD, postdoc al King's College, ha aggiunto: "Questo studio multicentrico è stato progettato per affrontare le principali limitazioni del precedente studio pilota che ha determinato l'autorizzazione della FDA alla TNS per l'ADHD". Ha osservato che il nuovo studio ha utilizzato "una condizione fittizia rigorosamente controllata che ha supportato il successo del blinding per tutto il periodo di trattamento". Lo studio ha incluso anche adolescenti, una fascia d'età che spesso necessita di trattamenti alternativi per l'ADHD a causa della scarsa aderenza alla terapia farmacologica a lungo termine.

Per questo studio, i ricercatori hanno reclutato pazienti di età compresa tra gli otto e i diciotto anni. Metà di loro ha ricevuto una stimolazione TNS reale per circa nove ore ogni notte per quattro settimane, mentre l'altra metà ha ricevuto una stimolazione simulata che erogava 30 secondi di stimolazione a bassa frequenza all'ora, concepita per dare sensazioni simili ma biologicamente inattive. I sintomi dell'ADHD sono stati valutati principalmente utilizzando scale valutate dai genitori, insieme a misure di attenzione, iperattività, umore, sonno, distrazione mentale e marcatori fisiologici oggettivi.

I dati del nuovo studio non hanno mostrato differenze significative tra TNS reale e fittizio sull'esito primario o su quasi tutti gli esiti secondari, pur evidenziando che il dispositivo era sicuro e ben tollerato, senza eventi avversi gravi e profili di effetti collaterali simili in entrambi i gruppi.

Tuttavia, entrambi i gruppi hanno mostrato un miglioramento sostanziale nel corso dei sei mesi di sperimentazione, con una riduzione dei sintomi dell'ADHD del 26% nel gruppo trattato con TNS e del 29% nel gruppo sottoposto a placebo. I ricercatori hanno attribuito questo risultato a una pronunciata risposta al placebo. "Le prove dimostrano che l'effetto placebo è maggiore negli studi che coinvolgono la tecnologia, come il neurofeedback e la neurostimolazione", hanno scritto, sottolineando il ruolo svolto dalle aspettative, soprattutto nei partecipanti più giovani e nelle famiglie che cercano opzioni non farmacologiche. Hanno descritto questo fenomeno come un "effetto placebo indotto dalla neurotecnologia o 'neuro-incanto'".

La condizione simulata potenziata è stata fondamentale per l'interpretazione dei risultati. A differenza del precedente studio supportato dalla FDA, i partecipanti a questo studio sono stati sottoposti a blinding con successo dopo quattro settimane, riducendo la probabilità che le sensazioni percepite rivelassero se stessero ricevendo o meno il trattamento.

I ricercatori hanno notato un effetto positivo della TNS: una riduzione dei punteggi di mind-wandering. Tuttavia, il team ha avvertito che questo risultato dovrebbe essere interpretato con cautela a causa dei confronti multipli e della mancanza di effetti corroboranti negli adolescenti più grandi o di misure oggettive di attenzione.

Per quanto riguarda l'assistenza clinica, i risultati suggeriscono che la TNS non dovrebbe essere raccomandata come trattamento efficace per l'ADHD, nonostante il suo profilo di sicurezza. Sebbene il trattamento sia approvato per l'uso negli Stati Uniti, non è raccomandato per l'uso nel Regno Unito dalle linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Sulla base dei loro risultati, il team del King's College ha suggerito che le autorità di regolamentazione statunitensi hanno motivo di rivedere le prove originali.

Proseguendo questa ricerca, i ricercatori continueranno ad analizzare i dati di imaging raccolti durante la sperimentazione per comprendere meglio perché i meccanismi proposti della TNS non hanno prodotto un beneficio clinico e per contribuire a progettare studi futuri più rigorosi sugli interventi non farmacologici per l'ADHD.

ENGLISH

Researchers at King’s College London have found that trigeminal nerve stimulation (TNS), a non-invasive brain stimulation treatment approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for treating attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), does not reduce core symptoms in children and adolescents. The findings, published in Nature Medicine, were derived from a large, multi center, double-blind, randomized controlled trial that enrolled 150 participants and run counter to the evidence used to supported FDA clearance in 2019.

TNS is designed as an alternative to drug treatments for ADHD. The method delivers a low electrical current through electrodes placed on the forehead to stimulate branches of the trigeminal nerve. “Sensory inputs from the trigeminal nerve fibers activate the locus coeruleus, raphe nuclei and nucleus tractus solitarius that innervate in a bottom-up manner several other brain regions, most prominently thalamic, frontal and limbic regions,” the researchers wrote. The intent of TNS is to stimulate these pathways that play a role in arousal and attention, which are diminished in people with ADHD.

TNS was cleared by the FDA based on data from a small U.S. pilot study of 62 children that reported ADHD symptom improvement after four weeks of nightly use. That study used a “sham” condition in which electrodes for TNS were still applied to the children every night for four weeks, but these subjects received no stimulation and served as the control group.

“Our study shows how important it is to design an appropriate placebo condition in clinical trials of brain therapies,” said senior author Katya Rubia, PhD, a professor of cognitive neuroscience at the Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience at King’s College London. “There is a large placebo effect with high-tech brain therapies, in particular for patients and families that have an expectation that they can adjust brain differences associated with ADHD. It is hence paramount to control for placebo effects in modern brain therapies to avoid false hopes.”

Added first author Aldo Conti, PhD, a postdoc at King’s College: “This multicenter trial was designed to address key limitations of the previous pilot study that informed FDA clearance of TNS for ADHD.” He noted that the new study used “a rigorously controlled sham condition that supported successful blinding across the treatment period.” The trial also included adolescents, an age group that is often in need of alternative treatments for ADHD due to poor long-term adherence to medication.

TNS was cleared by the FDA based on data from a small U.S. pilot study of 62 children that reported ADHD symptom improvement after four weeks of nightly use. That study used a “sham” condition in which electrodes for TNS were still applied to the children every night for four weeks, but these subjects received no stimulation and served as the control group.

“Our study shows how important it is to design an appropriate placebo condition in clinical trials of brain therapies,” said senior author Katya Rubia, PhD, a professor of cognitive neuroscience at the Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience at King’s College London. “There is a large placebo effect with high-tech brain therapies, in particular for patients and families that have an expectation that they can adjust brain differences associated with ADHD. It is hence paramount to control for placebo effects in modern brain therapies to avoid false hopes.”

Added first author Aldo Conti, PhD, a postdoc at King’s College: “This multicenter trial was designed to address key limitations of the previous pilot study that informed FDA clearance of TNS for ADHD.” He noted that the new study used “a rigorously controlled sham condition that supported successful blinding across the treatment period.” The trial also included adolescents, an age group that is often in need of alternative treatments for ADHD due to poor long-term adherence to medication.

For this trial the researchers recruited patients aged eight to 18 years old. Half received real TNS for approximately nine hours every night for four weeks, while the other half received sham stimulation that delivered 30 seconds of low-frequency stimulation per hour, intended to feel similar but be biologically inactive. ADHD symptoms were assessed primarily using parent-rated scales, alongside measures of attention, hyperactivity, mood, sleep, mind-wandering, and objective physiological markers.

Data from the new trial showed no significant difference between real and sham TNS on the primary outcome or on almost all secondary outcomes, while also noting the device was safe and well tolerated, with no serious adverse events and similar side effect profiles in both groups.

Nevertheless, both groups showed substantial improvement over the six months of the trial, with ADHD symptoms decreasing by 26% in the real TNS group and 29% in the sham group. The researchers attributed this to a pronounced placebo response. “Evidence shows that the placebo effect is greater in trials involving technology, such as neurofeedback and neurostimulation,” they wrote, pointing to the role played by expectations, especially in younger participants and families seeking non-drug options. They described this as a “neurotechnology-induced placebo effect or ‘neuro-enchantment’.”

The enhanced sham condition was central to interpreting the findings. Unlike the earlier FDA-supporting trial, participants in this study were successfully blinded at four weeks, reducing the likelihood that perceived sensations revealed whether they were receiving the treatment or not.

The researchers did note one positive effect of TNS: a reduction in mind-wandering scores. But the team cautioned that this result should be interpreted carefully due to multiple comparisons and the lack of corroborating effects in older adolescents or objective attention measures.

For clinical care, the findings suggest that TNS should not be recommended as an effective treatment for ADHD, despite its safety profile. While the treatment is approved for use in the U.S., it is not recommended for use in the U.K. by National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guideline. Based on their findings, the King’s College team suggested that U.S. regulators have reason to revisit the original evidence.

Continuing this research, the investigators will continue to analyze imaging data collected during the trial to better understand why the proposed mechanisms of TNS did not produce a clinical benefit and to help design more rigorous future studies of non-pharmacological interventions for ADHD

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/patient-care/adhd-trigeminal-nerve-stimulation-treatment-ineffective/?_hsenc=p2ANqtz--dhgfIF7B2slB2Y0eOnE4P1PG_HMbHkgS3Uq06pO4PAvbSl7jyDi7LN0z1H022Uewk2sZSwPbEMm-paTWKayFmQasUZxr37wMaXsvx1bOss7QldFo&_hsmi=399466064