Un nuovo approccio alla terapia genica prende di mira i centri del dolore nel cervello / Novel Gene Therapy Approach Targets Pain Centers in the Brain

Un nuovo approccio alla terapia genica prende di mira i centri del dolore nel cervello / Novel Gene Therapy Approach Targets Pain Centers in the Brain

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Oltre 50 milioni di americani convivono con il dolore cronico. I farmaci sono attualmente disponibili; tuttavia, quasi l'80% dei 600.000 decessi attribuiti al consumo di droghe nel 2019 erano correlati agli oppioidi, con circa il 25% di questi decessi causati da overdose di oppioidi. Inoltre, quasi la metà degli abitanti di Filadelfia che hanno risposto ad un sondaggio Pew del 2025 ha riferito di conoscere qualcuno con disturbo da uso di oppioidi (OUD) ed un terzo conosceva qualcuno che era morto a causa di un'overdose. Nel complesso, i nuovi approcci alla gestione del dolore rappresentano un'esigenza importante ma insoddisfatta.

Ora, una terapia genica apre una nuova strada per colpire i centri del dolore nel cervello, eliminando al contempo il rischio di dipendenza dai trattamenti con narcotici. Questo lavoro è pubblicato su Nature nell'articolo " Mimicking opioid analgesia in cortical pain circuits ".

"A nostra conoscenza, questa rappresenta la prima terapia genica al mondo mirata al sistema nervoso centrale per il dolore ed un modello concreto per una medicina del dolore non assuefacente e specifica per un singolo circuito", afferma Gregory Corder, PhD, professore associato di Psichiatria e Neuroscienze presso la Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania. "L'obiettivo era ridurre il dolore, riducendo o eliminando al contempo il rischio di dipendenza e pericolosi effetti collaterali", ha affermato. "Colpendo con precisione i circuiti cerebrali su cui agisce la morfina, crediamo che questo sia un primo passo per offrire un nuovo sollievo alle persone la cui vita è sconvolta dal dolore cronico".

Scoprire come gli oppioidi alterano le dinamiche neurali nocicettive per produrre sollievo dal dolore è essenziale per sviluppare trattamenti più sicuri e mirati per il dolore cronico. Attraverso l'imaging delle cellule cerebrali che agiscono come tracciatori del dolore, i ricercatori hanno rivelato nuove informazioni su come la morfina allevia la sofferenza. Suggeriscono che "una popolazione di neuroni cingolati codifica comportamenti spontanei correlati al dolore ed è selettivamente modulata dalla morfina".

Il gruppo ha costruito una piattaforma comportamentale basata su modelli murini, guidata dall'intelligenza artificiale, che traccia i comportamenti naturali, genera una lettura dei livelli di dolore ed aiuta a valutare la quantità di trattamento necessaria per alleviarlo. Più specificamente, hanno "identificato un cambiamento persistente nei modelli di attività corticale a seguito di una lesione nervosa che riflette l'emergere di uno stato di dolore cronico spiacevole ed affettivo" e che "la morfina ha invertito queste dinamiche neurali neuropatiche e ridotto i comportamenti affettivo-motivazionali senza alterare la percezione sensoriale o le risposte riflesse, rispecchiando il modo in cui gli oppioidi alleviano la spiacevolezza del dolore negli esseri umani".

Questa lettura ha permesso al gruppo di progettare una terapia genica mirata che imita gli effetti benefici della morfina, evitando quelli che creano dipendenza e fornendo al contempo un "interruttore di spegnimento" specifico per il dolore avvertito nel cervello. Hanno preso di mira i neuroni sensibili agli oppioidi nel cingolo utilizzando un promotore sintetico del recettore μ-oppioide per indurre l'inibizione. Una volta attivato, questo interruttore fornisce un sollievo dal dolore duraturo senza influenzare la normale sensibilità o innescare percorsi di ricompensa che possono portare alla dipendenza. Hanno osservato che ricapitolava gli effetti analgesici della morfina durante il dolore neuropatico cronico e offre una nuova strategia per la gestione precisa del dolore che agisce su un circuito oppioide corticale nocicettivo chiave.

Il gruppo sta proseguendo con Michael Platt, PhD, professore presso il dipartimento di psicologia dell'Università della Pennsylvania, nella fase successiva del lavoro verso la sperimentazione clinica. "Il percorso dalla scoperta all'implementazione è lungo, e questo rappresenta un primo passo importante", ha affermato Platt. "Parlando sia come scienziato che come familiare di persone affette da dolore cronico, la possibilità di alleviare la sofferenza senza alimentare la crisi degli oppioidi è entusiasmante".

ENGLISH

More than 50 million Americans live with chronic pain. Drugs are currently available; however, close to 80% of the 600,000 deaths attributed to drug use in 2019 were related to opioids with about 25% of those deaths caused by opioid overdose. In addition, nearly half of Philadelphians who responded to a 2025 Pew survey reported knowing someone with opioid use disorder (OUD) and one-third knew someone who had died as the result of an overdose. Taken together, novel approaches to pain management are a large, unmet need.

Now, a gene therapy opens a new avenue for targeting pain centers in the brain while eliminating the risk of addiction from narcotics treatments. This work is published in Nature in the paper, “Mimicking opioid analgesia in cortical pain circuits.”

“To our knowledge, this represents the world’s first CNS-targeted gene therapy for pain, and a concrete blueprint for non-addictive, circuit-specific pain medicine,” says Gregory Corder, PhD, assistant professor of Psychiatry and Neuroscience at University of Pennsylvania Perelman School of Medicine. “The goal was to reduce pain while lessening or eliminating the risk of addiction and dangerous side effects,” he said. “By targeting the precise brain circuits that morphine acts on, we believe this is a first step in offering new relief for people whose lives are upended by chronic pain.”

Uncovering how opioids alter nociceptive neural dynamics to produce pain relief is essential for developing safer and more targeted treatments for chronic pain. By imaging brain cells that act as pain trackers, the researchers revealed new insights into how morphine eases suffering. They suggest that “a population of cingulate neurons encodes spontaneous pain-related behaviors and is selectively modulated by morphine.”

The team built a mouse-model behavioral platform driven by AI that tracks natural behaviors, creates a readout of pain levels, and helps gauge how much treatment is needed to alleviate the pain. More specifically, they “identified a persistent shift in cortical activity patterns following nerve injury that reflects the emergence of an unpleasant, affective chronic pain state” and that “morphine reversed these neuropathic neural dynamics and reduced affective–motivational behaviors without altering sensory detection or reflexive responses, mirroring how opioids alleviate pain unpleasantness in humans.”

This readout allowed the team to design a targeted gene therapy that mimics morphine’s beneficial effects but avoids its addictive ones while delivering an “off switch” specifically for pain felt in the brain. They targeted opioid-sensitive neurons in the cingulate using a synthetic μ-opioid receptor promoter to drive inhibition. When activated, this switch provides durable pain relief without affecting normal sensation or triggering reward pathways that can lead to addiction. They note that it recapitulated the analgesic effects of morphine during chronic neuropathic pain and offers a new strategy for precision pain management that targets a key nociceptive cortical opioid circuit.

The team is moving forward with Michael Platt, PhD, professor in the department of psychology at the University of Pennsylvania, on the next phase of work toward clinical trials. “The journey from discovery to implementation is long, and this represents a strong first step,” Platt said. “Speaking both as a scientist and as a family member of people affected by chronic pain, the potential to relieve suffering without fueling the opioid crisis is exciting.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/novel-gene-therapy-approach-targets-pain-centers-in-the-brain/?_hsenc=p2ANqtz-8jTjvk83qw0XM3ScwyrrRL_RJ3sUibz6pf56AMviOIrB3o4lF1ImLtvnkEGzjmVkNtlJi-HZ-BIv-uydurvruwtTUm-7uj5AR4yW4QKR_SfErafY8&_hsmi=397487270