Chiarita l’origine del dolore muscolare causato dalle statine / The origin of muscle pain caused by statins has been clarified.

Chiarita l’origine del dolore muscolare causato dalle statine / The origin of muscle pain caused by statins has been clarified.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le statine rappresentano da decenni uno dei pilastri della terapia cardiovascolare, salvando milioni di vite attraverso la riduzione del colesterolo e la prevenzione di infarti e ictus. Tuttavia, questi farmaci ampiamente prescritti – utilizzati da oltre 200 milioni di persone nel mondo – presentano un lato oscuro: effetti collaterali muscolari che vanno dal semplice dolore a forme rare ma pericolose di rabdomiolisi, una distruzione massiva del tessuto muscolare che può causare insufficienza renale. Ora, grazie ad una ricerca pubblicata su Nature Communications, un gruppo internazionale guidato dall'Università della Columbia Britannica ha finalmente svelato il meccanismo molecolare alla base di queste complicanze, aprendo la strada allo sviluppo di statine di nuova generazione prive di tossicità muscolare.

Il segreto di questo effetto avverso risiede nell'interazione delle statine con una proteina fondamentale per la funzione muscolare: il recettore della rianodina di tipo 1 (RyR1). Questa molecola agisce come un cancello che regola il flusso di ioni calcio all'interno delle cellule muscolari, aprendosi esclusivamente quando il muscolo deve contrarsi. Utilizzando la microscopia crioelettronica ad altissima risoluzione presso la struttura dell'Università della Columbia Britannica, i ricercatori – in collaborazione con l'Università del Wisconsin-Madison – hanno osservato con dettaglio quasi atomico come le statine si leghino a questo canale, forzandolo in una configurazione permanentemente aperta.

L'aspetto più sorprendente riguarda la modalità di legame dell'atorvastatina, una delle statine più prescritte a livello globale. Il dottor Steven Molinarolo, ricercatore postdottorale presso il dipartimento di biochimica e biologia molecolare della UBC e primo autore dello studio, spiega che tre molecole di statina si aggregano insieme all'interno di una tasca specifica della proteina. La prima molecola si lega quando il canale è ancora chiuso, innescando un cambiamento conformazionale; successivamente, due molecole aggiuntive si posizionano, bloccando il canale in posizione completamente aperta.

Siamo riusciti a vedere, quasi atomo per atomo, come le statine si aggancino a questo canale ionico

Questa apertura forzata e permanente del RyR1 provoca una fuoriuscita continua di calcio dal reticolo sarcoplasmatico, il principale deposito intracellulare di questo ione. L'accumulo anomalo di calcio nel citoplasma delle cellule muscolari innesca una cascata di eventi tossici che culminano nel danno tissutale. Nei casi più gravi, la distruzione massiva delle fibre muscolari rilascia nel circolo ematico grandi quantità di mioglobina, una proteina che può ostruire i tubuli renali causando insufficienza renale acuta.

La rilevanza clinica di questa scoperta è notevole. Sebbene la rabdomiolisi severa colpisca solo una piccola percentuale degli utilizzatori di statine, sintomi più lievi come dolore muscolare, debolezza ed affaticamento sono molto più comuni e rappresentano la principale causa di interruzione del trattamento. Questo fenomeno, noto come miopatia da statine, compromette l'aderenza terapeutica proprio nei pazienti che trarrebbero maggior beneficio dalla riduzione del colesterolo LDL.

Il professor Filip Van Petegem, autore senior dello studio e docente presso il Life Sciences Institute della UBC, sottolinea che questa è la prima volta che gli scienziati ottengono un'immagine chiara di come le statine attivino questo canale ionico. La comprensione dettagliata del sito di legame e del meccanismo conformazionale fornisce una vera e propria mappa molecolare per progettare farmaci di nuova generazione. L'obiettivo è modificare selettivamente le porzioni della molecola di statina responsabili dell'interazione con il RyR1, mantenendo intatta la capacità di inibire l'HMG-CoA reduttasi, l'enzima bersaglio per la riduzione del colesterolo.

La metodologia utilizzata rappresenta essa stessa un avanzamento significativo. La microscopia crioelettronica ha rivoluzionato la biologia strutturale nell'ultimo decennio, consentendo di visualizzare complessi macromolecolari in condizioni quasi native, senza la necessità di cristallizzazione. La facility ad alta risoluzione della facoltà di medicina della UBC ha permesso al team di catturare istantanee del complesso statina-RyR1 con una precisione senza precedenti, trasformando un problema di sicurezza farmacologica di lunga data in un'opportunità concreta per l'innovazione terapeutica.

Sebbene lo studio si sia concentrato sull'atorvastatina, i ricercatori ipotizzano che un meccanismo simile possa essere condiviso da altri membri della famiglia delle statine, incluse simvastatina, rosuvastatina e pravastatina. Questo suggerisce che la strategia di riprogettazione molecolare potrebbe essere applicata all'intera classe farmacologica, con benefici potenziali per l'intera popolazione di pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

ENGLISH

Statins have been a cornerstone of cardiovascular therapy for decades, saving millions of lives by reducing cholesterol and preventing heart attacks and strokes. However, these widely prescribed drugs—used by over 200 million people worldwide—have a dark side: muscle side effects ranging from simple pain to rare but dangerous forms of rhabdomyolysis, a massive destruction of muscle tissue that can lead to kidney failure. Now, thanks to research published in Nature Communications, an international team led by the University of British Columbia has finally unraveled the molecular mechanism underlying these complications, paving the way for the development of next-generation statins free of muscle toxicity.

The secret to this adverse effect lies in statins' interaction with a protein critical to muscle function: the ryanodine receptor 1 (RyR1). This molecule acts as a gate that regulates the flow of calcium ions into muscle cells, opening only when the muscle needs to contract. Using ultrahigh-resolution cryo-electron microscopy at the University of British Columbia (UBC), researchers—in collaboration with the University of Wisconsin-Madison—observed in near-atomic detail how statins bind to this channel, forcing it into a permanently open configuration.

The most striking aspect concerns the binding mode of atorvastatin, one of the most prescribed statins globally. Dr. Steven Molinarolo, a postdoctoral researcher in the Department of Biochemistry and Molecular Biology at UBC and the study's first author, explains that three statin molecules aggregate together within a specific pocket in the protein. The first molecule binds when the channel is still closed, triggering a conformational change; two additional molecules subsequently position themselves, blocking the channel in the fully open position.

We were able to see, almost atom by atom, how statins bind to this ion channel.

This forced and permanent opening of RyR1 causes a continuous leakage of calcium from the sarcoplasmic reticulum, the main intracellular storage site for this ion. The abnormal accumulation of calcium in the cytoplasm of muscle cells triggers a cascade of toxic events that culminate in tissue damage. In the most severe cases, the massive destruction of muscle fibers releases large amounts of myoglobin into the bloodstream, a protein that can obstruct renal tubules, causing acute renal failure.

The clinical significance of this discovery is considerable. Although severe rhabdomyolysis affects only a small percentage of statin users, milder symptoms such as muscle pain, weakness, and fatigue are much more common and are the main reason for discontinuing treatment. This phenomenon, known as statin myopathy, compromises treatment adherence in the very patients who would benefit most from lowering LDL cholesterol.

Professor Filip Van Petegem, senior author of the study and a professor at UBC's Life Sciences Institute, emphasizes that this is the first time scientists have obtained a clear picture of how statins activate this ion channel. A detailed understanding of the binding site and conformational mechanism provides a veritable molecular blueprint for designing next-generation drugs. The goal is to selectively modify the portions of the statin molecule responsible for interacting with RyR1, while maintaining the ability to inhibit HMG-CoA reductase, the target enzyme for cholesterol reduction.

The methodology used represents a significant advance in itself. Cryo-electron microscopy has revolutionized structural biology in the last decade, allowing macromolecular complexes to be visualized in near-native conditions, without the need for crystallization. The high-resolution facility at UBC's Faculty of Medicine allowed the team to capture snapshots of the statin-RyR1 complex with unprecedented precision, transforming a long-standing drug safety concern into a concrete opportunity for therapeutic innovation.

Although the study focused on atorvastatin, the researchers hypothesize that a similar mechanism may be shared by other members of the statin family, including simvastatin, rosuvastatin, and pravastatin. This suggests that the molecular redesign strategy could be applied to the entire drug class, with potential benefits for the entire population of high-risk cardiovascular patients.

Da:

 Chiarita l’origine del dolore muscolare causato dalle statine