Coaguli di sangue e vaccino Covid: svelate le esatte cause della trombosi con carenza di piastrine (VITT) / Blood clots and the Covid vaccine: the exact causes of platelet-deficiency thrombosis (VITT) revealed

Coaguli di sangue e vaccino Covid: svelate le esatte cause della trombosi con carenza di piastrine (VITT) / Blood clots and the Covid vaccine: the exact causes of platelet-deficiency thrombosis (VITT) revealed

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La comprensione dell'origine delle rare e misteriose trombosi dopo i vaccini ad adenovirus servirà a rendere più sicuri quelli contro altre malattie.

I rari casi di trombosi dopo la somministrazione del vaccino anti-covid di AstraZeneca (e, più raramente, dopo quella di altri vaccini anti-covid a vettore virale) furono innescati da una proteina dell'adenovirus modificato usato per indurre una risposta immunitaria al SARS-CoV-2 nel nostro organismo. In alcune persone con un particolare background genetico, questa proteina sarebbe in grado di innescare la produzione di anticorpi anomali, che anziché attaccare le proteine virali (la "spike" del nuovo coronavirus) si legano ad un fattore di coagulazione umano, creando trombosi ed emorragie.

La complessa catena di reazioni è descritta su un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine, importante non tanto per i vaccini anti-covid in sé - quello di AstraZeneca fu poi, nel 2024, ritirato - quanto per i vaccini a vettore virale attualmente in preparazione contro altre malattie.

Di quale effetto collaterale (e di quali vaccini) stiamo parlando?

Lo studio riguarda una condizione rara, una forma di trombosi (cioè la conseguenza della formazione di un coagulo di sangue o trombo in un vaso sanguigno) riscontrata in circa una persona su 200.000 tra quelle che avevano ricevuto un vaccino anti-covid a vettore virale. La sindrome è conosciuta come trombocitopenia trombotica immune indotta da vaccino (VITT) e ha riguardato, nei primi mesi di campagna vaccinale durante la pandemia, soprattutto le donne di età inferiore ai 50 anni immunizzate con il vaccino di AstraZeneca.

Un trombo è un aggregato di globuli rossi, globuli bianchi e soprattutto piastrine che ostacola la circolazione sanguigna nei vasi. In seguito ai casi di trombosi che non erano emersi in fase di sperimentazione dei vaccini anti-covid, ma che iniziarono a verificarsi quando la vaccinazione fu eseguita su numeri molto ampi di persone, le agenzie regolatorie per i medicinali condussero indagini che conclusero che, in ogni caso, i benefici portati dai vaccini anti-covid per la salute superavano i rischi di rari effetti avversi (i rischi di trombosi sono infatti molto più elevati, in caso di infezione da SARS-CoV-2).

In Italia abbiamo smesso di usare il vaccino anti-covid di AstraZeneca già dopo i primi mesi dopo le segnalazioni di trombosi, perché disponevamo di un'alternativa assai sicura ed efficacia - i vaccini anti-covid a mRNA. Nel 2024, AstraZeneca decise di ritirare il suo vaccino anti-covid, perché superato dall'ampia disponibilità di vaccini più efficaci contro le nuove varianti del virus.

Studi precedenti avevano già chiarito che i pazienti colpiti da questa rara forma di trombosi, caratterizzata da un calo del numero piastrine (trombocitopenia) associato a trombosi venosa e spesso fatale, mostravano anticorpi contro il fattore piastrinico 4 (PF4), un fattore della coagulazione del sangue.

Il nuovo lavoro, condotto dagli scienziati della Flinders University (Australia), ha identificato il colpevole di questa catena di reazioni "sbagliate" nell'adenovirus inerte usato per trasportare nell'organismo dei vaccinati un gene per la codifica della proteina spike del virus COVID-19.

In alcuni pazienti con un particolare corredo genetico ed una specifica mutazione nelle cellule B produttrici di anticorpi, il vaccino può indurre le cellule B a produrre anticorpi con un eccesso di carica negativa, che anziché raggiungere il loro bersaglio (le proteine virali a cui dovrebbero legarsi) si dirigono contro la proteina PF4, che ha invece una forte carica positiva. I complessi tra anticorpi e PF4 ​​attivano le piastrine, frammenti di cellule che servono per la coagulazione del sangue, e queste rilasciano ancora più PF4: ha così origine una pericolosa reazione a catena che porta alla formazione di coaguli ed - allo stesso tempo - consuma le riserve di piastrine dell'organismo, provocando emorragie.

La reazione si scatenerebbe nei pazienti che abbiano già avuto precedenti contatti con l'adenovirus, nei quali i linfociti T riconoscono una specifica proteina virale (la proteina VII) ed iniziano così la disfunzionale produzione di anticorpi mal direzionati.

Stiamo tuttavia parlando di una circostanza estremamente rara. Nonostante si pensi che le condizioni genetiche che possono rendere suscettibili alla VITT siano presenti, nella maggior parte del mondo, tra il 40% e il 60% della popolazione, in Europa si verificarono soltanto circa 900 casi di VITT dopo i vaccini anti-covid ad adenovirus, e ci sono pochi dati sul resto del mondo, su un totale di più di 3 miliardi di dosi del vaccino AstraZeneca somministrate globalmente.

Obiettivo, migliorare i prossimi vaccini

I vaccini che utilizzano l'adenovirus come vettore virale sono preziosi perché facili da produrre e da conservare (non richiedono la complessa e costosa catena del freddo necessaria a preservare, per esempio, i vaccini a mRNA). Questa tecnologia è in uso per produrre nuovi vaccini contro tubercolosi, Ebola, meningite, influenza, malattia di Nipah. Agendo sull'adenovirus sarà forse possibile prevenire nuove occasioni di trombosi associate alla vaccinazione e sfruttare questi presidi nel pieno del loro potenziale.

ENGLISH

Understanding the origin of the rare and mysterious thrombosis after adenovirus vaccines will help make vaccines against other diseases safer.

The rare cases of thrombosis after the AstraZeneca COVID-19 vaccine (and, more rarely, after other viral vector COVID-19 vaccines) were triggered by a protein from the modified adenovirus used to induce an immune response to SARS-CoV-2 in the body. In some people with a particular genetic background, this protein is thought to trigger the production of abnormal antibodies, which, instead of attacking viral proteins (the "spike" of the novel coronavirus), bind to a human clotting factor, causing thrombosis and hemorrhages.

The complex chain of reactions is described in an article published in the New England Journal of Medicine, which is important not so much for the COVID-19 vaccines themselves—the AstraZeneca vaccine was subsequently withdrawn in 2024—as for the viral vector vaccines currently in development against other diseases.

What side effect (and which vaccines) are we talking about?

The study concerns a rare condition, a form of thrombosis (the formation of a blood clot or thrombus in a blood vessel) found in approximately one in 200,000 people who received a viral vector COVID-19 vaccine. The syndrome is known as vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT) and, in the first months of the vaccination campaign during the pandemic, primarily affected women under 50 who had been immunized with the AstraZeneca vaccine.

A thrombus is a collection of red blood cells, white blood cells, and especially platelets that impedes blood flow in the vessels. Following the cases of thrombosis that had not emerged during the COVID-19 vaccine trials, but which began to occur when vaccination was administered to very large numbers of people, drug regulatory agencies conducted investigations that concluded that, in any case, the health benefits of COVID-19 vaccines outweighed the risks of rare adverse effects (the risks of thrombosis are, in fact, much higher in cases of SARS-CoV-2 infection).

In Italy, we stopped using the AstraZeneca COVID-19 vaccine within the first few months of the thrombosis reports, because we had a very safe and effective alternative: mRNA COVID-19 vaccines. In 2024, AstraZeneca decided to withdraw its COVID-19 vaccine because it had been overtaken by the widespread availability of more effective vaccines against new variants of the virus.

Previous studies had already shown that patients with this rare form of thrombosis, characterized by a decrease in platelet count (thrombocytopenia) associated with venous thrombosis and often fatal blood clotting, exhibited antibodies against platelet factor 4 (PF4), a blood clotting factor.

The new study, conducted by scientists at Flinders University (Australia), identified the culprit behind this chain of "misdirected" reactions as the inert adenovirus used to deliver a gene encoding the COVID-19 spike protein into the bodies of vaccinated patients.

In some patients with a particular genetic makeup and a specific mutation in their antibody-producing B cells, the vaccine can induce B cells to produce antibodies with an excessively negative charge. These antibodies, instead of reaching their target (the viral proteins to which they should bind), target the PF4 protein, which has a strong positive charge. The complexes between antibodies and PF4 activate platelets, cell fragments that help blood clot, and they release even more PF4. This triggers a dangerous chain reaction that leads to the formation of clots and simultaneously depletes the body's platelet reserves, causing hemorrhages.

The reaction appears to be triggered in patients who have previously had contact with the adenovirus, in which T lymphocytes recognize a specific viral protein (protein VII) and thus initiate the dysfunctional production of misdirected antibodies.

However, this is an extremely rare occurrence. Although genetic conditions that can make one susceptible to VITT are thought to be present in 40% to 60% of the population in most parts of the world, only about 900 cases of VITT occurred in Europe after the adenovirus COVID-19 vaccines, and there are few data from the rest of the world, out of a total of more than 3 billion doses of the AstraZeneca vaccine administered globally.

Goal: Improve future vaccines

Vaccines that use adenovirus as a viral vector are valuable because they are easy to produce and store (they do not require the complex and expensive supply chain)

Da:

Coaguli di sangue e vaccino Covid: svelate le esatte cause della trombosi con carenza di piastrine (VITT)