I macrofagi ingegnerizzati si dimostrano promettenti contro le metastasi cerebrali / Engineered macrophages show promise against brain metastases
I macrofagi ingegnerizzati si dimostrano promettenti contro le metastasi cerebrali / Engineered macrophages show promise against brain metastases
Le cellule immunitarie ingegnerizzate attraversano la barriera emato-encefalica per attaccare i tumori metastatici nei modelli preclinici. / Engineered immune cells cross the blood–brain barrier to attack metastatic tumors in preclinical models.
Nello studio, i ricercatori hanno riprogrammato geneticamente i macrofagi per esprimere un CAR che riconosce la mesotelina, una proteina associata al tumore altamente espressa nelle cellule del cancro polmonare che metastatizzano al cervello. Per potenziare ulteriormente l'attività antitumorale, il gruppo ha fuso il recettore con MyD88 (risposta primaria alla differenziazione mieloide 88), una proteina di segnalazione che ne potenzia l'attività fagocitaria e la segnalazione pro-infiammatoria. Il risultato è una cellula con un migliore riconoscimento del tumore ed una maggiore attivazione immunitaria.
Negli studi preclinici, CARMA ha mostrato risultati notevoli. I macrofagi ingegnerizzati hanno attraversato la barriera emato-encefalica, infiltrato le lesioni metastatiche ed attaccato direttamente le cellule tumorali. Hanno anche rilasciato TNF (fattore di necrosi tumorale), una potente molecola di segnalazione, che ha indotto un effetto "bystander", danneggiando le cellule tumorali vicine che non esprimevano nemmeno l'antigene bersaglio. È importante sottolineare che i livelli di TNF erano sufficientemente elevati da uccidere le cellule tumorali, ma rimanevano al di sotto delle soglie che potrebbero danneggiare i neuroni, suggerendo un promettente profilo di sicurezza.
Oltre alla citotossicità diretta, CARMA sembrava riprogrammare la risposta immunitaria in modi che duravano più a lungo delle cellule ingegnerizzate stesse. "In un modello di recidiva senza reiniezione di CARMA, i tumori sono rimasti sotto controllo per un mese, dimostrando un effetto antitumorale simile alla memoria", ha affermato Kounosuke Watabe, autore senior ed oncologo presso la Wake Forest University School of Medicine. "In studi su topi umanizzati, CARMA ha migliorato le vie di presentazione dell'antigene e ha aumentato la citotossicità delle cellule T in co-coltura, indicando che CARMA può attivare e rafforzare le risposte immunitarie adattative anche dopo che le cellule hanno abbandonato il tumore".
Una nuova classe di immunoterapie contro il cancro
I vantaggi di CARMA rispetto alle cellule CAR-T convenzionali sono convincenti. Le terapie CAR-T hanno rivoluzionato il trattamento dei tumori del sangue, ma la loro applicazione nei tumori cerebrali è stata limitata da scarsa penetrazione, neurotossicità e tempi di risposta ritardati. Sebbene testato solo in studi preclinici, CARMA sembra agire più rapidamente ed in modo più sicuro nei tumori solidi, oltre a coinvolgere il sistema immunitario in senso più ampio.
"Le cellule CAR-T si basano sull'attivazione immunitaria adattativa e sull'espansione clonale, producendo forti risposte antitumorali ma spesso innescando il rilascio sistemico di citochine ed una significativa tossicità", ha affermato Shih-Ying Wu. "Al contrario, CARMA induce una risposta immunitaria innata rapida ed autolimitante che genera un potente controllo localizzato del tumore con un'infiammazione sistemica molto inferiore".
Nei modelli murini di tumori cerebrali, le cellule MyD88-CARMA ingegnerizzate hanno rallentato drasticamente la crescita tumorale, dimostrando al contempo un solido profilo di sicurezza. Gli animali trattati hanno mantenuto peso corporeo e funzionalità epatica normali e non hanno mostrato segni di effetti collaterali neurologici, suggerendo che la terapia può colpire efficacemente i tumori senza danni collaterali.
Nei nostri studi preclinici, il CARMA anti-mesotelina ha mostrato una forte attività antitumorale non solo nei modelli di metastasi cerebrali del cancro al polmone, ma anche nei modelli di metastasi cerebrali del cancro al seno e nei modelli di glioblastoma primario, dimostrando che i macrofagi CAR possono rimanere efficaci in diversi tipi di tumori intracranici.
Tuttavia, il sistema non è perfetto. Il microambiente tumorale è altamente eterogeneo ed alcuni tumori potrebbero comunque sopprimere l'attività di CARMA od indirizzare i macrofagi verso un fenotipo pro-tumorigenico. I ricercatori stanno esplorando strategie per migliorare la persistenza, contrastare i segnali inibitori e potenziare l'attività antitumorale.
Lo studio di Wake Forest si è concentrato sulle metastasi cerebrali del cancro al polmone, ma le implicazioni vanno ben oltre un singolo tipo di tumore. La mesotelina è espressa in diversi tumori solidi, tra cui il cancro al pancreas e quello alle ovaie, che in determinati contesti metastatizzano anche al cervello. Inoltre, diversi costrutti CAR possono essere sostituiti a seconda dell'espressione dell'antigene tumorale, consentendo di colpire una vasta gamma di tumori.
"Nei nostri studi preclinici, il CARMA anti-mesotelina ha mostrato una forte attività antitumorale non solo nei modelli di metastasi cerebrali del cancro al polmone, ma anche nelle metastasi cerebrali del cancro al seno e nei modelli di glioblastoma primario, dimostrando che i macrofagi CAR possono rimanere efficaci in diversi tipi di tumori intracranici", ha affermato Shih-Ying Wu.
"Un importante vantaggio traslazionale è la flessibilità di somministrazione sistemica di CARMA. A differenza delle CAR-T, che in genere richiedono un'infusione intracranica diretta, CARMA può essere somministrato per via endovenosa, intracardiaca od intraarteriosa, continuando a raggiungere efficacemente i tumori intracranici. Ciò consente il trattamento di lesioni multifocali, infiltrative o chirurgicamente inaccessibili e migliora la praticità clinica di CARMA per il glioblastoma e altri tumori cerebrali primari."
Oltre l'oncologia
I macrofagi svolgono un ruolo centrale nella riparazione e rigenerazione dei tessuti in diversi organi, tra cui pelle, fegato, polmoni, reni, cuore e intestino. La loro capacità fagocitaria consente loro di eliminare non solo le cellule tumorali, ma anche detriti neurotossici, agenti infettivi ed aggregati proteici patologici. In ambito neurologico, ad esempio, CARMA potrebbe teoricamente essere riutilizzato per rimuovere il materiale tossico accumulato in alcune patologie cerebrali genetiche o neurodegenerative.
Come per qualsiasi terapia cellulare emergente, restano ostacoli significativi prima che CARMA raggiunga l'uso clinico di routine. Produzione, persistenza, strategie di dosaggio e sicurezza a lungo termine dovranno essere attentamente valutati negli studi clinici sull'uomo. Ciononostante, le terapie CARMA rappresentano una piattaforma flessibile e potenzialmente trasformativa che potrebbe ridefinire il modo in cui la medicina affronta una serie di malattie complesse.
ENGLISH
Wake Forest researchers have reprogrammed macrophages to target metastatic tumors in the brain, offering a potential new approach where conventional therapies struggle.
Macrophages naturally infiltrate solid tumors, including hypoxic and necrotic regions that T cells struggle to penetrate.
Brain metastases are a growing and urgent problem in cancer care. Up to 30 percent of patients with lung, breast, or melanoma cancers will develop brain metastases, where treatment options are limited, and prognosis is poor. Surgery is often risky, radiation offers only modest control, and most drugs simply cannot cross the brain’s protective blood-brain barrier. For patients and their families, a diagnosis of brain metastasis remains a grim turning point.
But a team at Wake Forest University School of Medicine may have found a new way to fight back. In a study published in Nature Biomedical Engineering, researchers engineered macrophages into specialized anti-cancer agents called chimeric antigen receptor macrophages (CARMA). These cells are designed to hunt down cancer cells, cross the blood-brain barrier, and rally the rest of the immune system to join the fight.
“Brain metastases are incredibly difficult to treat because most therapies simply can’t get inside the brain,” Shih‑Ying Wu, lead author and an oncologist at Wake Forest University School of Medicine, said in the press release. “Macrophages, however, naturally know how to cross into the brain. So, we asked: ‘What if we could give them the ability to recognize and destroy cancer cells once they get there?’”
Why macrophages
Compared with CAR-T therapies, macrophages are uniquely suited to targeting the brain. Macrophages can navigate dense tumor tissue, survive in low-oxygen environments, and even digest damaged cells in the tumor core.
“Macrophages naturally infiltrate solid tumors, including hypoxic and necrotic regions that T cells struggle to penetrate,” Shih-Ying Wu told DDN. “Once inside, CARMA cells remain functional and can phagocytose tumor cells, remodel extracellular matrix, polarize toward pro‑inflammatory states, and present tumor antigens to activate endogenous immunity.”
In the study, the researchers genetically reprogrammed macrophages to express a CAR that recognizes mesothelin, a tumor-associated protein highly expressed on lung cancer cells that metastasize to the brain. To further boost anti-tumor activity, the team fused the receptor to MyD88 (myeloid differentiation primary response 88), a signaling protein that enhances their phagocytic activity and pro-inflammatory signaling. The result is a cell with improved tumor recognition and boosted immune activation.
In preclinical studies, CARMA showed remarkable results. The engineered macrophages crossed the blood-brain barrier, infiltrated metastatic lesions, and directly attacked tumor cells. They also released TNF (tumor necrosis factor), a potent signaling molecule, which induced a “bystander” effect, harming nearby cancer cells that didn’t even express the target antigen. Importantly, the TNF levels were high enough to kill cancer cells but remained below thresholds that could damage neurons, suggesting a promising safety profile.
Beyond their direct cytotoxicity, CARMA appeared to rewire the immune response in ways that outlasted the engineered cells themselves. “In a recurrence model without CARMA reinjection, tumors remained controlled for one month, demonstrating a memory‑like antitumor effect,” said Kounosuke Watabe, senior author and an oncologist at Wake Forest University School of Medicine. “In humanized mouse studies, CARMA enhanced antigen‑presentation pathways and boosted T‑cell cytotoxicity in co‑culture, indicating that CARMA can activate and reinforce adaptive immune responses even after the cells leave the tumor.”
A new class of cancer immunotherapies
The advantages of CARMA over conventional CAR-T cells are compelling. CAR-T therapies have revolutionized treatment for blood cancers, but their application in brain tumors has been limited by poor penetration, neurotoxicity, and delayed response times. While only tested in preclinical studies, CARMA appears to act faster and more safely in solid tumors, in addition to engaging the broader immune system.
“CAR‑T cells rely on adaptive immune activation and clonal expansion, producing strong antitumor responses but often triggering systemic cytokine release and significant toxicity,” Shih-Ying Wu said. “In contrast, CARMA induces a rapid, self‑limited innate immune response that generates potent localized tumor control with far less systemic inflammation.”
In mouse models of brain tumors, the engineered MyD88-CARMA cells sharply slowed tumor growth while showing a strong safety profile. Treated animals maintained normal body weight and liver function and showed no signs of neurological side effects, suggesting the therapy can strike tumors effectively without collateral damage.
In our preclinical studies, anti‑mesothelin CARMA showed strong antitumor activity not only in lung cancer brain metastasis models but also in breast‑cancer brain metastases and primary glioblastoma models, demonstrating that CAR macrophages can remain effective across diverse intracranial tumor types.
However, the system isn’t perfect. The tumor microenvironment is highly heterogeneous, and some tumors may still suppress CARMA activity or skew macrophages toward a pro-tumorigenic phenotype. Researchers are exploring strategies to enhance persistence, counteract inhibitory signals, and improve anti-tumor activity.
The Wake Forest study focused on lung cancer brain metastases, but the implications extend far beyond a single tumor type. Mesothelin is expressed in several solid tumors, including pancreatic and ovarian cancers, which also metastasize to the brain in certain contexts. Moreover, different CAR constructs can be substituted depending on tumor antigen expression, allowing for the potential to target a range of cancers.
“In our preclinical studies, anti‑mesothelin CARMA showed strong antitumor activity not only in lung cancer brain metastasis models but also in breast‑cancer brain metastases and primary glioblastoma models, demonstrating that CAR macrophages can remain effective across diverse intracranial tumor types,” said Shih-Ying Wu.
“A major translational advantage is CARMA’s systemic delivery flexibility. Unlike CAR‑T, which typically requires direct intracranial infusion, CARMA can be administered intravenously, intracardially, or intra‑arterially and still effectively traffic to intracranial tumors. This enables treatment of multifocal, infiltrative, or surgically inaccessible lesions and enhances CARMA’s clinical practicality for glioblastoma and other primary brain tumors.”
Beyond oncology
Macrophages play central roles in tissue repair and regeneration across multiple organs, including the skin, liver, lungs, kidneys, heart, and intestines. Their phagocytic capacity enables them to clear not only cancer cells but also neurotoxic debris, infectious agents, and pathological protein aggregates. In neurological settings, for example, CARMA could theoretically be repurposed to remove accumulated toxic material in certain genetic or neurodegenerative brain disorders.
As with any emerging cellular therapy, significant hurdles remain before CARMA reaches routine clinical use. Manufacturing, persistence, dosing strategies, and long-term safety will all need to be carefully evaluated in human trials. Nonetheless, CARMA therapies represent a flexible and potentially transformative platform that could redefine how medicine tackles a range of challenging diseases.
Da:
https://www.drugdiscoverynews.com/engineered-macrophages-show-promise-against-brain-metastases-17048?utm_campaign=DDN_Newsletter_Science%20Spotlight&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz--ovdzTV27E51iZPw-J2rjwxapctIZVel9ii59UbPofN3inOVlGP0zLG-4uoXSV0P6y0MsooUs-R77zaecKrqj0NZ1PztCocwK7HQPDfnIruqNjoL4&_hsmi=407565997&utm_content=407565997&utm_source=hs_email
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