Identificata la "bandiera" di superficie cellulare come potenziale bersaglio per le terapie antitumorali a base di anticorpi. / Cell Surface “Flag” Identified as Potential Cancer Target for Antibody Therapeutics

Identificata la "bandiera" di superficie cellulare come potenziale bersaglio per le terapie antitumorali a base di anticorpi. / Cell Surface “Flag” Identified as Potential Cancer Target for Antibody Therapeutics

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Per cinquant'anni, gli scienziati hanno conosciuto un famigerato enzima cancerogeno chiamato Src. Tuttavia, si è sempre ipotizzato che questa tirosin chinasi associata al cancro comparisse solo all'interno delle cellule, dove inviava segnali che alimentavano la crescita tumorale, rimanendo nascosta al sistema immunitario.

Ora, i ricercatori dell'Università della California, San Francisco (UCSF), hanno scoperto che Src appare anche come una bandiera sulla superficie delle cellule tumorali della vescica, del colon-retto, della mammella, del pancreas e probabilmente di molte altre. Quando le cellule tumorali si dividono freneticamente, producono una grande quantità di scarti. Nelle cellule sane, questi scarti vengono scomposti. Ma nei tumori, il sistema di riciclo viene sovraccaricato e le cellule espellono parte dei loro scarti. Questo spinge Src sulla superficie della cellula, dove è visibile a potenziali terapie, come gli anticorpi.

I ricercatori hanno dimostrato che prendendo di mira la proteina Src associata alla membrana extracellulare (eSRc) sulla superficie delle cellule tumorali, utilizzando anticorpi contenenti sostanze radioattive o cellule immunitarie richiamate, si uccidono le cellule cancerose e si riducono le dimensioni dei tumori nei topi. Il gruppo suggerisce che questo nuovo bersaglio potrebbe essere applicabile fino alla metà di tutti i tumori.

"Nessuno aveva pensato di cercarlo all'esterno", ha affermato Jim Wells, PhD, professore di chimica farmaceutica presso l'UCSF. "La nostra scoperta ci permette di testare immunoterapie consolidate su questo nuovo bersaglio tumorale". Wells è l'autore senior dell'articolo pubblicato dal team su Science , intitolato " L'esocitosi autofagolisosomiale inverte la chinasi Src sulla superficie cellulare nel cancro ". Nel loro rapporto, i ricercatori hanno concluso che i loro studi "...supportano eSrc come un antigene associato al cancro altamente interessante per le terapie a base di anticorpi".

Negli anni '70, J. Michael Bishop, MD, e Harold Varmus, MD, dell'UCSF, identificarono SRC, il gene contenente le istruzioni per la sintesi dell'enzima Src, come il primo oncogene in assoluto. Questa scoperta diede inizio al moderno campo della genetica oncologica e valse ai ricercatori il Premio Nobel nel 1989. "La sovraespressione del proto-oncogene Src è comune ad un'ampia varietà di tumori", scrivono gli autori nel loro studio appena pubblicato. "La chinasi Src è essenziale per la vitalità cellulare ed è stata uno dei primi regolatori dell'attività proliferativa cellulare identificati... Comprendere le conseguenze biologiche ed i meccanismi dell'attività di Src è importante per sviluppare terapie che possano giovare ad un'ampia gamma di pazienti oncologici."

Da allora, gli scienziati hanno cercato di bloccare l'enzima Src con farmaci che penetrano all'interno delle cellule. Tuttavia, queste terapie non hanno avuto successo perché disattivano l'enzima Src sia nelle cellule cancerose che in quelle sane, che invece ne hanno bisogno per funzionare.

Per capire come Src raggiungesse la superficie cellulare, gli scienziati hanno tracciato la proteina nelle cellule tumorali coltivate in piastre di Petri. Hanno scoperto che Src rimaneva intrappolata nel sistema di smaltimento iperattivo della cellula. Normalmente le cellule intrappolano i rifiuti in piccole sacche che poi scompongono e riutilizzano. Ma nelle cellule tumorali a rapida crescita, il sistema può sovraccaricarsi. Invece di essere digerite, le sacche contenenti i rifiuti si fondono con la membrana cellulare e ne riversano il contenuto all'esterno della cellula. "... abbiamo scoperto che Src, la chinasi regolatrice principale tipicamente ancorata tramite il suo lipide N-miristoile al foglietto interno della membrana plasmatica, veniva traslocata in modo non canonico sulla superficie cellulare attraverso l'esocitosi autofagolisosomiale (ALE)", hanno spiegato gli autori.

Corleone Delaveris, PhD, prima autrice dell'articolo, ha aggiunto: "Abbiamo osservato che l'SRC veniva trasportato verso la membrana esterna, dove rimaneva esposto come una bandiera rossa". Delaveris ha svolto il lavoro come ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Wells e ora lavora presso Inversion Therapeutics.

I ricercatori hanno scoperto che SRC era presente sulla superficie delle cellule tumorali della vescica prelevate da pazienti dell'UCSF, ma non era presente sul tessuto vescicale sano o sulle cellule immunitarie. Ciò suggerisce che sia sufficientemente specifico da indirizzare gli anticorpi antitumorali verso il bersaglio corretto. "In questo lavoro, descriviamo una conseguenza distintiva della sovraespressione di Src associata ad ALE che porta alla visualizzazione di eSrc sulla membrana cellulare esterna di linee cellulari tumorali, xenotrapianti di linee cellulari, modelli tumorali singenici, xenotrapianti derivati ​​da pazienti con cancro del colon-retto e cancro della vescica e campioni di tumore primario di pazienti con cancro della vescica", ha osservato il gruppo.

In collaborazione con Michael Evans, PhD, professore di radiologia presso l'UCSF, il gruppo ha quindi indirizzato anticorpi radioattivi sperimentali contro SRC in topi a cui erano state impiantate cellule tumorali umane. Hanno scoperto che questi anticorpi si accumulavano nelle cellule. Hanno anche modificato geneticamente gli anticorpi per aiutare le cellule immunitarie a riconoscere e uccidere le cellule tumorali umane nei topi. Gli autori hanno riferito: "...abbiamo dimostrato il potenziale traslazionale di eSrc come antigene tumorale diagnostico e terapeutico utilizzando un anticorpo anti-Src formulato come attivatore bispecifico delle cellule T (TCE), coniugato anticorpo-farmaco (ADC) o radioligando terapeutico (RLT)."

Wells ha aggiunto: "Siamo partiti dalla scoperta e siamo arrivati ​​a sviluppare due terapie precliniche mirate alla SRC, e hanno funzionato. È davvero entusiasmante". L'UCSF ha concesso in licenza gli anticorpi e le molecole correlate a Inversion Therapeutics per esplorarne il potenziale terapeutico

ENGLISH

For five decades, scientists have known about a notorious cancer-causing enzyme called Src. But it has always been assumed that the cancer-associated tyrosine kinase only appeared on the inside of cells, where it sent signals that fueled tumor growth, and stayed hidden from the immune system.

Now, researchers at the University of California, San Francisco (UCSF), have discovered that Src also appears like a flag on the surface of bladder, colorectal, breast, pancreatic, and probably many other tumor cells. As cancer cells furiously divide, they produce a lot of garbage. In healthy cells, the trash gets broken down. But in tumors, the recycling system gets overwhelmed, and the cells expel some of their trash. This pushes the SRC onto the surface of the cell, where it is visible to potential therapies, like antibodies.

The investigators showed that targeting this extracellular membrane-associated Src (eSRc) on the surface of cancer cells using antibodies that carried radioactive payloads or summoned immune cells killed the cancer cells, shrinking tumors in mice. The new target, the team suggests, could apply to up to half of all tumors.

“No one thought to look for it on the outside, said Jim Wells, PhD, professor of pharmaceutical chemistry at UCSF. “Our discovery enables us to test proven immunotherapies on this new tumor target.” Wells is senior author of the team’s published paper in Science, titled “Autophagolysosomal exocytosis inverts Src kinase onto the cell surface in cancer.” In their report, the investigators concluded that their studies “… support eSrc as a highly attractive cancer-associated antigen for antibody-based therapies.”

In the 1970s, UCSF’s J. Michael Bishop, MD, and Harold Varmus, MD, identified SRC—the gene containing the instructions for building the Src enzyme—as the very first oncogene. It launched the modern field of cancer genetics and won the researchers a Nobel Prize in 1989. “Overexpression of the proto-oncogene Src is common to a wide variety of cancers,” the authors wrote in their newly published study. “Src kinase is essential for cell viability and was one of the first identified regulators of cell proliferative activity … Understanding the biological consequences and mechanisms of Src activity is important for developing therapeutics that may benefit a wide variety of cancer patients.”

Ever since, scientists have tried to block the Src enzyme with drugs that slip inside cells. But the therapies have not worked well because they disable Src in both cancerous and healthy cells, which need the enzyme to function.

To understand how Src reached the cell surface, the scientists tracked the protein in cancer cells grown in petri dishes. They found that Src was getting caught up in the cell’s overactive disposal system. Cells normally trap waste in small sacs that they break down and reuse. But in fast-growing cancer cells, the system can become overloaded. Instead of being digested, the sacs containing waste fuse with the cell membrane and dump their contents outside the cell. “… we found that Src, the master regulatory kinase typically anchored by its N-myristoyl lipid to the inner leaflet of the plasma membrane, was noncanonically translocated to the cell surface through autophagolysosomal exocytosis (ALE),” the authors explained.

Corleone Delaveris, PhD, first author of the paper, added, “We saw that SRC was getting swept out onto the outer membrane, where it sat exposed like a red flag.” Delaveris carried out the work as a post-doctoral researcher in Wells’ lab and is now at Inversion Therapeutics.

The researchers found that SRC was present on the surface of bladder tumor cells taken from patients at UCSF, but it was not present on healthy bladder tissue or on immune cells. This suggests it is specific enough to steer cancer-killing antibodies to the right target. “In this work, we describe a distinctive consequence of Src overexpression coupled with ALE that leads to the display of eSrc on the outer cell membrane of cancer cell lines, cell line xenografts, syngeneic tumor models, colorectal cancer and bladder cancer patient–derived xenografts, and primary tumor samples from bladder cancer patients,” the team noted.

In collaboration with UCSF professor of radiology Michael Evans, PhD, the team then aimed experimental radioactive antibodies at SRC in mice that had been implanted with human tumor cells. They found that these antibodies accumulated in the cells. They also engineered antibodies to help immune cells recognize and kill human cancer cells in mice. The authors reported. “…we demonstrated the translational potential of eSrc as a diagnostic and therapeutic cancer antigen using an anti-Src antibody formulated as a bispecific T cell engager (TCE), an antibody-drug conjugate (ADC), or a radioligand therapeutic (RLT).”

Wells added, “We went all the way from the discovery to developing two preclinical therapies that target SRC—and they worked. It’s truly exciting.” UCSF has licensed the antibodies and related molecules to Inversion Therapeutics to explore their therapeutic potential.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/cancer/cell-surface-flag-identified-as-potential-cancer-target-for-antibody-therapeutics/?_hsenc=p2ANqtz-8TCjMJOz5ttmMpo2ZFGU_Kspu6NaIxUHoezCsX_48mapCltqEH1yqfuE2F8zzWrgHWAv9OWTDIYvnRE71wYlXXKFUm7_H0rsMkWDyUi5MZCtsfhc8&_hsmi=408645677