Identificato un nuovo biomarcatore della schizofrenia ed una potenziale strategia terapeutica. / Novel Schizophrenia Biomarker and Potential Therapeutic Strategy Identified

Identificato un nuovo biomarcatore della schizofrenia ed una potenziale strategia terapeutica. / Novel Schizophrenia Biomarker and Potential Therapeutic Strategy Identified

Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Gli attuali farmaci per la schizofrenia (SZ) trattano sintomi come allucinazioni e deliri, ma hanno scarso effetto sui sintomi cognitivi, come il pensiero disorganizzato o la disfunzione esecutiva. Di conseguenza, molti pazienti non sono in grado di lavorare, dipendono dalla famiglia per il sostegno a vita, diventano senzatetto od, in alcuni casi, manifestano pensieri e comportamenti suicidari.

Uno studio condotto su esseri umani e topi da un gruppo della Northwestern University ha scoperto un nuovo biomarcatore della schizofrenia che potrebbe anche fungere da potenziale nuovo farmaco per il trattamento dei sintomi cognitivi del disturbo. La loro ricerca su un modello murino di schizofrenia ha dimostrato che il trattamento con una proteina sintetica, SEAD1, corregge i circuiti cerebrali iperattivi. "Molte persone affette da schizofrenia non riescono ad integrarsi bene nella società a causa di questi deficit cognitivi", ha affermato Peter Penzes, PhD, professore di neuroscienze, farmacologia, psichiatria e scienze comportamentali presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University. "La nostra scoperta potrebbe risolvere queste problematiche ponendo le basi per una strategia terapeutica rivoluzionaria e completamente innovativa attraverso un approccio terapeutico combinato biomarcatore-peptide".

Penzes, che è anche direttore del Centro per l'autismo e lo sviluppo neurologico presso la Feinberg School of Medicine, è l'autore corrispondente dell'articolo pubblicato dal team su Neuron , intitolato " Soluble α2δ-1, altered in disease CSF, modulates network homeostasis and rescues deficits in a neuropsychiatric mouse model ". Nel loro articolo, il gruppo ha riportato: "A differenza degli antipsicotici che agiscono sulla dopamina, i quali si concentrano principalmente sui sintomi positivi ma offrono un miglioramento limitato per i sintomi cognitivi o negativi, SEAD1 modula direttamente le reti corticali implicate in questi ambiti non ancora trattati".

I deficit cognitivi rimangono ciò che gli autori definiscono "uno dei bisogni terapeutici insoddisfatti nella schizofrenia". Tra i diversi fattori implicati nel disturbo, "...le anomalie sinaptiche nei neuroni eccitatori ed inibitori (E/I) sono proposte come meccanismi chiave alla base della disfunzione cognitiva", hanno scritto. Numerosi geni di rischio per i disturbi psichiatrici codificano proteine ​​sinaptiche, e molte di queste sono legate alla membrana, ha continuato il gruppo. "Alcune proteine ​​di membrana subiscono il distacco dell'ectodominio, in cui le proteasi, chiamate sheddasi, scindono la proteina per rilasciare un frammento proteico extracellulare solubile che può avere proprietà di segnalazione transcellulare". Gli autori si sono chiesti se gli ectodomini solubili derivati ​​dalle proteine ​​della membrana sinaptica potessero essere alterati nel liquido cerebrospinale di individui con schizofrenia.

Esaminando il liquido cerebrospinale di oltre 100 pazienti affetti da schizofrenia e di soggetti sani di controllo, gli scienziati hanno identificato una forma solubile e circolante, precedentemente sconosciuta, della proteina α2δ-1, una subunità ausiliaria del canale del calcio, codificata dal gene CACNA2D1. Il gruppo ha scoperto che nei pazienti con schizofrenia i livelli di questa proteina segnale sono ridotti rispetto ai soggetti di controllo, il che si traduce in circuiti cerebrali iperattivi od ipereccitati.

ll gruppo ha creato una versione sintetica della proteina, SEAD1 (ectodominio sintetico di Alpha2Delta-1), e l'ha testata su un modello murino di schizofrenia genetica. I risultati hanno mostrato che una singola iniezione di SEAD1 nel cervello degli animali ha corretto sia l'attività anomala dei circuiti cerebrali sia i deficit comportamentali, inclusi problemi di memoria e sociali. "Una singola iniezione di SEAD1 nella corteccia prefrontale di un modello murino genetico di schizofrenia ha invertito i deficit sinaptici e comportamentali, inclusi i deficit di memoria e sociali", hanno riferito. "In conclusione, l'α2δ-1 solubile è un regolatore extracellulare precedentemente non riconosciuto dell'equilibrio eccitatorio/inibitorio corticale che collega i meccanismi sinaptici molecolari con la funzione di rete ed il comportamento... SEAD1 sembra agire sui circuiti alterati dalla malattia, normalizzando l'equilibrio eccitatorio/inibitorio prefrontale potenziando selettivamente la funzione dei neuroni inibitori". È importante sottolineare che il trattamento non ha causato effetti collaterali negativi osservabili, come sedazione o riduzione del movimento.

"Il nostro trattamento riapre una finestra cruciale per rimodellare le connessioni nel cervello adulto", ha affermato il primo autore Marc Dos Santos, PhD, professore assistente di neuroscienze presso la Feinberg School of Medicine. "Si ritiene che la mancanza di plasticità cerebrale sia un fattore chiave nello sviluppo dei sintomi della schizofrenia. Riformare le sinapsi potrebbe essere utile anche per altri disturbi mentali, come la depressione".

Dos Santos ha affermato che il gruppo non sa ancora quanto durino gli effetti terapeutici, ma prevede di studiare questo aspetto in futuri esperimenti. Il gruppo di ricerca sta ora ottimizzando questa proteina per future sperimentazioni cliniche su pazienti affetti da sindrome da duplicazione 16p11.2, che è associata ad un rischio dieci volte maggiore di sviluppare la schizofrenia, ha detto Penzes.

Sebbene esistano biomarcatori per diagnosticare malattie, come la glicemia per il diabete od il colesterolo per le malattie cardiache, la diagnosi dei disturbi psichiatrici è molto più soggettiva, ha aggiunto Penzes. Inoltre, molti potenziali farmaci non si dimostrano efficaci nelle sperimentazioni cliniche o falliscono in seguito a causa della diversità biologica delle persone. Identificando uno specifico biomarcatore della schizofrenia in questo studio, gli scienziati possono ora individuare un sottogruppo di persone che hanno maggiori probabilità di rispondere positivamente a questo farmaco peptidico basato su SEAD1.

La combinazione biomarcatore-terapia è rivoluzionaria perché utilizza il biomarcatore per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di questo trattamento ed utilizza il farmaco peptidico correlato al biomarcatore per trattare quegli stessi pazienti. "Questo lavoro sottolinea il valore traslazionale della proteomica del liquido cerebrospinale per identificare biomarcatori rilevanti per i circuiti neuronali e guidare lo sviluppo di terapie che modulano tali circuiti", hanno scritto gli autori in conclusione. La ridotta concentrazione di α2δ-1 solubile nel liquido cerebrospinale dei pazienti con schizofrenia suggerisce la sua utilità sia come bersaglio terapeutico che come biomarcatore di stratificazione per interventi di precisione."

Penzes ha dichiarato: "Le sperimentazioni cliniche avrebbero un tasso di successo molto più elevato ed i trattamenti funzionerebbero molto meglio perché il nuovo farmaco verrebbe somministrato esattamente alle persone che potrebbero effettivamente rispondere a quel farmaco... Il prossimo passo per noi sarebbe quello di sviluppare un biomarcatore ematico per identificare un sottogruppo di pazienti schizofrenici che possono rispondere a questo trattamento, e quindi potremmo somministrare loro questo peptide, quasi come l'Ozempic per la schizofrenia, un'iniezione da fare una volta alla settimana."

ENGLISH

Current schizophrenia (SZ) medications treat symptoms such as hallucinations and delusions, but do little for cognitive symptoms, such as disorganized thinking or executive dysfunction. As a result, many patients are unable to work, rely on family for lifelong support, become homeless or, in some cases, experience suicidal thoughts and actions.

A study in humans and mice, headed by a team at Northwestern University, has discovered a novel biomarker of schizophrenia that could also serve as a new drug candidate to treat cognitive symptoms of the disorder. Their research in a mouse model of schizophrenia showed that treatment with a synthetic protein, SEAD1, corrected overexcited brain circuits. “A lot of people with schizophrenia cannot integrate well into society because of these cognitive deficits,” said Peter Penzes, PhD, professor of neuroscience, pharmacology and psychiatry and behavioral sciences at Northwestern University Feinberg School of Medicine. “Our discovery could solve these challenges by establishing the basis of a revolutionary and completely novel treatment strategy through a tandem biomarker-peptide therapeutic approach.”

Penzes, who is also is the director of the Center for Autism and Neurodevelopment at Feinberg, is corresponding author of the team’s published paper in Neuron, titled “Soluble α2δ-1, altered in disease CSF, modulates network homeostasis and rescues deficits in a neuropsychiatric mouse model.” In their paper the team reported “Unlike dopamine-targeting antipsychotics, which primarily address positive symptoms but offer limited improvement for cognitive or negative symptoms, SEAD1 directly modulates cortical networks implicated in these unmet domains.”

Cognitive deficits remain what the authors term “one of the unmet therapeutic needs in schizophrenia.” Among the different factors that have been implicated in the disorder, “… synaptic abnormalities in excitatory and inhibitory (E/I) neurons are proposed as key mechanisms underlying cognitive dysfunction,” they wrote. Numerous risk genes for psychiatric disorders encode synaptic proteins, and many of these are membrane bound, the team continued. “Some membrane proteins undergo ectodomain shedding, in which proteases, called sheddases, cleave the protein to release a soluble extracellular protein fragment that can have transcellular signaling properties.” The authors asked whether soluble ectodomains derived from synaptic membrane proteins might be altered in the CSF of individuals with SZ compared.

By examining the cerebral spinal fluid of more than 100 schizophrenia patients and healthy controls, the scientists identified a previously unknown, soluble, freely circulating form of a protein α2δ-1—a calcium channel auxiliary subunit—which is encoded by the CACNA2D1 gene. The team found that in patients with schizophrenia, levels of this protein signal are reduced compared to controls, which results in overactive or overexcited brain circuits.

The team created a synthetic version of the protein, SEAD1 (synthetic ectodomain of Alpha2Delta-1) and tested it in a mouse model of genetic schizophrenia. The results showed that a single injection of SEAD1 into the animals’ brains corrected both the abnormal brain circuit activity and the behavioral deficits, including memory and social problems. “A single SEAD1 injection into the prefrontal cortex of a genetic mouse model of SZ reversed synaptic and behavioral deficits, including memory and social impairments,” they reported. “In conclusion, soluble α2δ-1 is a previously unrecognized extracellular regulator of cortical E/I balance that links molecular synaptic mechanisms with network function and behavior … SEAD1 appears to act on disease-altered circuits, normalizing prefrontal E/I balance by selectively enhancing inhibitory neuron function.” Importantly, the treatment did not cause observable negative side effects, such as sedation or reduced movement.

“Our treatment reopens a crucial window to rewire connections in adult brains,” said first author Marc Dos Santos, PhD, a research assistant professor of neuroscience at Feinberg. “The lack of brain plasticity is believed to be a key factor in the development of symptoms in schizophrenia. Reforming synapses could also be beneficial for other mental disorders, such as depression.”

Dos Santos said the team does not yet know how long the therapeutic effects last, but they plan to study this aspect in future experiments. The research team is now optimizing this protein for future clinical trials in patients with 16p11.2 duplication syndrome, which is associated with a tenfold risk of developing schizophrenia, Penzes said.

While there are biomarkers to diagnose diseases—such as blood sugar for diabetes or cholesterol for heart disease—diagnosing psychiatric disorders is much more subjective, Penzes further commented. Additionally, many potential drugs don’t perform well in clinical trials or later fail because of the diversity of people’s biology. By identifying a specific schizophrenia biomarker in this study, the scientists can now identify a subgroup of people who would most likely respond well to this SEAD1-based peptide drug.

The biomarker-therapeutic combination is revolutionary because it uses the biomarker to identify patients most likely to benefit from this treatment and uses the biomarker-related peptide drug to treat those same patients. “This work underscores the translational value of CSF proteomics for identifying circuit-relevant biomarkers and guiding the development of circuit-modulating therapeutics,” the authors wrote in conclusion. Reduced soluble α2δ-1 in SZ CSF suggests its utility as both a therapeutic target and a stratification biomarker for precision intervention.”

Penzes stated, “The clinical trials would have much higher success rate, and the treatments would work much better because you would give the new drug to the exact people who actually could respond to that drug … The next step for us would be to develop a blood biomarker to identify a subset of schizophrenia patients who can respond to this treatment, and then we can give them this peptide—almost like Ozempic for schizophrenia, an injection that you can give once a week.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/novel-schizophrenia-biomarker-and-potential-therapeutic-strategy-identified/?_hsenc=p2ANqtz--XMMqe2gMxdlfz6eMMx0-S8xbllz8Gsyau3HuCHSloitdZUKJviaB8BfS5vVWlmGLepX_9ZSZvYuPweCYMgQRLF9QB7I1IX0CUjDqsYFMPyAeaBYI&_hsmi=409768285