Sindrome di Leigh / Leigh syndrome

 Sindrome di Leigh / Leigh syndrome

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La sindrome di Leigh o encefalomielopatia subacuta necrotizzante è una malattia neurologica progressiva definita da specifici segni neuropatologici secondari a lesioni del tronco encefalico e dei gangli della base. La prevalenza alla nascita è di circa 1 su 36.000. L'esordio dei sintomi avviene entro i primi dodici mesi ma, in rari casi, la malattia si manifesta nel corso dell'adolescenza od all'inizio della vita adulta. I primi sintomi più comuni sono la mancata acquisizione delle tappe dello sviluppo motorio, l'ipotonia con incapacità di reggere il capo, il vomito ricorrente ed i disturbi motori. Spesso i segni piramidali e extrapiramidali, il nistagmo, i disturbi del respiro, l'oftalmoplegia e la neuropatia periferica compaiono più tardi, mentre l'epilessia non è frequente. La sindrome di Leigh è eterogenea a livello eziologico ma appare secondaria ad un difetto della produzione aerobica di energia, ad esempio un difetto del complesso della piruvato-deidrogenasi od un deficit della via metabolica della fosforilazione ossidativa. La maggior parte delle mutazioni si localizza nel genoma nucleare. I geni-malattia identificati finora codificano per una delle subunità del complesso della piruvato deidrogenasi (PDH) o per una delle subunità dei complessi I e II della catena respiratoria o per una proteina coinvolta nell'assemblaggio del complesso IV. Tuttavia, il 10%-30% dei pazienti possiede mutazioni mitocondriali, spesso 8993T>G o 8993T>C, del gene MTATP6, che codifica per una subunità dell'ATP sintasi. Queste persone si presentano in consulenza per sindrome di Leigh a trasmissione materna (MILS) e hanno mutazioni nel DNA mitocondriale (oltre 95% delle cellule). La presenza della mutazione in una percentuale più bassa delle cellule si associa ad un fenotipo più lieve, come la sindrome NARP (Atassia Neurogena e Retinite Pigmentosa). In una percentuale dei pazienti l'origine genetica della malattia non è identificata, nonostante la presenza a volte di un difetto biochimico specifico. Nella maggior parte dei casi, la trasmissione è autosomica recessiva. Tuttavia, i difetti della PDH secondari ad anomalie della subunità E1 alfa si trasmettono come mutazioni legate all'X e le mutazioni mitocondriali si trasmettono per via materna. La diagnosi si basa sull'imaging cerebrale che evidenzia la localizzazione specifica delle lesioni nel tronco encefalico e nei gangli della base, spesso associate a leucodistrofia e atrofia cerebrale. I livelli del lattato sono aumentati nel liquido cefalo-rachidiano e spesso anche nel sangue. La diagnosi eziologica si basa sulle analisi biochimiche di un difetto della produzione energetica. L'attività della piruvato deidrogenasi si misura sui leucociti o sui fibroblasti cutanei in coltura, mentre lo studio della fosforilazione ossidativa viene eseguito sulle cellule muscolari od epatiche. La consulenza genetica si basa sulla eventuale identificazione della causa della malattia. La diagnosi prenatale è possibile nei casi in cui sia stato identificato il difetto in un gene nucleare. E' più difficile quando è interessato un gene mitocondriale a causa dell'eteroplasmia (coesistenza di mitocondri con genoma alterato e mitocondri normali). Quando si identifica solo il difetto biochimico, la diagnosi prenatale si complica, per le difficoltà tecniche nell'analisi biochimica sugli amniociti e la possibilità che queste cellule non esprimono lo stesso difetto identificato sui fibroblasti. Non è disponibile un trattamento specifico. E' stata proposta la terapia con alcune vitamine o cofattori, compresa la vitamina B1 (tiamina), la vitamina B2 (riboflavina) e il coenzima Q10, che possono essere somministrati in modo sistematico. La loro efficacia dipende dal difetto di base. E' stata proposta una dieta chetogenica per i pazienti con deficit di piruvato deidrogenasi. La prognosi non è buona e l'aspettativa di vita è ridotta a pochi anni nella maggior parte dei casi.

ENGLISH

Leigh syndrome, or subacute necrotizing encephalomyelopathy, is a progressive neurological disorder characterized by specific neuropathological signs secondary to lesions of the brainstem and basal ganglia. The birth prevalence is approximately 1 in 36,000. Symptoms typically appear within the first twelve months, but in rare cases, the disease manifests during adolescence or early adulthood. The most common early symptoms are failure to achieve motor milestones, hypotonia with inability to hold the head, recurrent vomiting, and motor disturbances. Pyramidal and extrapyramidal signs, nystagmus, breathing disturbances, ophthalmoplegia, and peripheral neuropathy often appear later, while epilepsy is uncommon. Leigh syndrome is etiologically heterogeneous but appears to be secondary to a defect in aerobic energy production, such as a defect in the pyruvate dehydrogenase complex or a deficiency in the oxidative phosphorylation pathway. Most mutations are located in the nuclear genome. The causative genes identified so far encode one of the subunits of the pyruvate dehydrogenase (PDH) complex, one of the subunits of complexes I and II of the respiratory chain, or a protein involved in the assembly of complex IV. However, 10%-30% of patients have mitochondrial mutations, often 8993T>G or 8993T>C, in the MTATP6 gene, which encodes a subunit of ATP synthase. These individuals present for counseling with maternally inherited Leigh syndrome (MILS) and have mutations in their mitochondrial DNA (over 95% of cells). The presence of the mutation in a lower percentage of cells is associated with a milder phenotype, such as NARP syndrome (Neurogenic Ataxia and Retinitis Pigmentosa). In a percentage of patients, the genetic origin of the disease is unidentified, despite the sometimes presence of a specific biochemical defect.

In most cases, transmission is autosomal recessive. However, PDH defects secondary to E1 alpha subunit abnormalities are inherited as X-linked mutations, and mitochondrial mutations are inherited maternally. Diagnosis is based on brain imaging, which highlights the specific location of the lesions in the brainstem and basal ganglia, often associated with leukodystrophy and cerebral atrophy. Lactate levels are increased in the cerebrospinal fluid and often in the blood. Etiological diagnosis is based on biochemical analysis of a defect in energy production. Pyruvate dehydrogenase activity is measured in leukocytes or cultured skin fibroblasts, while oxidative phosphorylation is performed on muscle or liver cells. Genetic counseling is based on identifying the cause of the disease. Prenatal diagnosis is possible when the defect has been identified in a nuclear gene. It is more difficult when a mitochondrial gene is affected due to heteroplasmy (coexistence of mitochondria with an altered genome and normal mitochondria). When only the biochemical defect is identified, prenatal diagnosis is complicated by the technical difficulties in biochemical analysis of amniocytes and the possibility that these cells do not express the same defect identified in fibroblasts. There is no specific treatment available. Therapy with certain vitamins or cofactors has been proposed, including vitamin B1 (thiamine), vitamin B2 (riboflavin), and coenzyme Q10, which can be administered systematically. Their effectiveness depends on the underlying defect. A ketogenic diet has been proposed for patients with pyruvate dehydrogenase deficiency. The prognosis is poor, and life expectancy is reduced to a few years in most cases.

Da:

https://www.orpha.net/it/disease/detail/506