Un farmaco riproposto per un nuovo scopo si dimostra promettente nella riduzione della morte neuronale nella malattia di Alzheimer. / Repurposed Drug Shows Promise for Reducing Neuronal Death in Alzheimer’s Disease

Un farmaco riproposto per un nuovo scopo si dimostra promettente nella riduzione della morte neuronale nella malattia di Alzheimer. / Repurposed Drug Shows Promise for Reducing Neuronal Death in Alzheimer’s Disease

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il sargramostim ha ridotto i livelli di un biomarcatore della morte neuronale e ha migliorato le funzioni cognitive nei pazienti affetti da Alzheimer in fase lieve-moderata.

I risultati di uno studio condotto dai ricercatori dell'Università del Colorado Anschutz suggeriscono che il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF)/sagramostim potrebbe rappresentare una potenziale strategia terapeutica per le malattie neurodegenerative (ND), tra cui la malattia di Alzheimer (AD). La ricerca è stata pubblicata sulla rivista Cell Reports Medicine.

Permangono bisogni insoddisfatti per le persone affette da Alzheimer.

Con oltre 50 milioni di persone colpite in tutto il mondo, le malattie neurodegenerative (MND) rappresentano una delle principali cause di morbilità globale. Sebbene esistano centinaia di MND, ognuna con la propria fisiopatologia multifattoriale, sono generalmente caratterizzate dalla perdita neuronale che porta al declino cognitivo. La demenza rappresenta una quota considerevole delle MND ed, all'interno di questa categoria, la causa più comune è la malattia di Alzheimer (AD). Nell'AD, le placche di beta-amiloide ed i grovigli neurofibrillari causano disfunzione neuronale, neuroinfiammazione e morte cellulare. Questi cambiamenti portano ad un declino progressivo ed irreversibile delle funzioni cognitive, della memoria e fisiche.

La malattia di Alzheimer (AD) è stata descritta per la prima volta nel 1906, eppure i determinanti biologici della sua progressione rimangono ancora poco chiari. I biomarcatori ematici sono oggetto di crescente interesse, ma il loro utilizzo clinico di routine è limitato. Fino a poco tempo fa, le opzioni terapeutiche si concentravano sulla gestione dei sintomi. Sebbene siano state recentemente approvate terapie in grado di modificare il decorso della malattia, queste comportano oneri logistici in termini di somministrazione e monitoraggio, costi elevati ed efficacia limitata nei casi avanzati.

I biomarcatori della morte neuronale aumentano con l'età

Nell'ambito dello studio, i ricercatori hanno identificato biomarcatori adatti a determinare la morte neuronale: l'ubiquitina C-terminale idrolasi (UCH-L1), la catena leggera dei neurofilamenti (NfL) e la proteina acida fibrillare gliale (GFAP). Numerosi studi supportano l'uso di queste proteine ​​come biomarcatori di morte neuronale ed infiammazione, con concentrazioni elevate osservate nel sangue, nel liquido cerebrospinale od in entrambi, in caso di danno e malattia.

Biomarcatori di morte e malattia neuronale identificati nello studio:

• UCH-L1: Una proteina cerebrale abbondante con diverse funzioni, tra cui il supporto delle connessioni neuronali e la salute generale delle cellule cerebrali.
• NfL: una proteina strutturale presente nel cervello che conferisce struttura e resistenza alle fibre nervose (assoni).
• GFAP: una proteina filamentosa che forma lo "scheletro" degli astrociti, cellule di supporto nel cervello.

I ricercatori dell'Università del Colorado hanno approfondito queste conoscenze conducendo uno studio trasversale su 317 soggetti sani, scoprendo che i livelli plasmatici di UCH-L1 e NfL aumentano esponenzialmente fin dalla prima infanzia. Inoltre, i livelli di GFAP sono aumentati bruscamente dopo i 40 anni.

 

Il dottor Huntington Potter, autore senior dello studio, ha commentato: "Questi risultati suggeriscono che i livelli esponenzialmente più elevati di questi marcatori con l'età, probabilmente accelerati dalla neuroinfiammazione, potrebbero essere alla base del contributo dell'invecchiamento al declino cognitivo e alla malattia di Alzheimer".

 

È interessante notare che il gruppo ha anche osservato un aumento più rapido di UCH-L1 e GFAP nelle donne rispetto agli uomini. Questo dato è rilevante, considerando il maggior rischio di Alzheimer nelle donne; sebbene la differenza tra i sessi fosse significativa, l'associazione era debole e richiede ulteriori validazioni.

Il sargramostim si è dimostrato promettente nel trattamento dell'Alzheimer sia negli esseri umani che negli animali.

Il GM-CSF è un fattore di crescita endogeno che svolge un ruolo chiave nella regolazione dell'emopoiesi, ovvero il processo di produzione delle cellule del sangue. Una forma sintetica di GM-CSF, il sargramostim, è approvata per il trattamento di diverse patologie, tra cui i pazienti con bassi livelli di globuli bianchi in seguito a chemioterapia.

 

I ricercatori hanno studiato il ruolo del sargramostim nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata. Utilizzando i biomarcatori sopra menzionati, insieme alla beta-amiloide (Aβ)40, all'Aβ42 e alla proteina tau totale, hanno monitorato i cambiamenti durante e dopo il ciclo di trattamento.

Dettagli della sperimentazione clinica di Sargramostim per la malattia di Alzheimer

Nello studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, i pazienti hanno ricevuto il trattamento per via sottocutanea cinque giorni a settimana per tre settimane. I controlli di follow-up erano programmati a 45 e 90 giorni dalla fine del trattamento.

 

In particolare, al termine del trattamento (EOT), i livelli di UCH-L1 sono diminuiti di oltre il 40%, mentre quelli di tau totale si sono ridotti del 24%.

 

"Quando ai pazienti affetti da malattia di Alzheimer è stato somministrato sargramostim durante la sperimentazione clinica, i loro livelli ematici dell'indicatore UCH-L1, che misura la morte delle cellule neuronali, sono diminuiti del 40%; nel nostro studio, questo valore era simile ai livelli osservati nella prima fase della vita", ha affermato Potter.

 

Sebbene i miglioramenti in questi biomarcatori non si siano mantenuti a lungo termine, le modifiche della memoria sì. I partecipanti trattati con sargramostim hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nei punteggi del Mini-Mental State Examination (MMSE), una misura del deterioramento cognitivo, al termine del trattamento rispetto al basale e al gruppo placebo. La differenza tra il gruppo di trattamento ed il gruppo placebo si è mantenuta fino al primo follow-up. Tuttavia, altre misure cognitive non hanno mostrato cambiamenti significativi.

Infine, per determinare l'effetto del sargramostim sul cervello, i ricercatori hanno studiato sezioni di ippocampo di modelli murini di AD trattati con GM-CSF. Utilizzando la colorazione immunoistochimica per valutare i livelli di GFAP e di caspasi-3, un marcatore dell'apoptosi, hanno concluso che, in alcune regioni cerebrali, l'apoptosi neuronale risultava ridotta con il trattamento rispetto al placebo.

Sono in corso studi a lungo termine su un promettente trattamento per l'Alzheimer.

Un dato fondamentale emerso da questo studio è che l'UCH-L1 plasmatico potrebbe rappresentare un biomarcatore sensibile, non solo per la diagnosi di malattie neuronali, ma anche per il monitoraggio dell'efficacia terapeutica delle strategie di trattamento.

 

Inoltre, i risultati hanno confermato l'utilità dei biomarcatori esistenti. Sebbene NfL e GFAP non siano diminuiti come previsto, i ricercatori hanno concluso che ciò potrebbe essere dovuto all'emivita relativamente più breve di UCH-L1 . Pertanto, sono necessari studi a lungo termine per monitorare l'effetto di s argramostim su questi biomarcatori.

 

Inoltre, data la mancanza di una riduzione sostenuta dell'UCH-L1 oltre la fine del trattamento, studi futuri dovranno indagare se i cambiamenti cognitivi persistono a lungo termine dopo l'interruzione del trattamento o se sono necessari regimi di trattamento continuativi. Per quanto riguarda i miglioramenti cognitivi, i risultati sarebbero più solidi se i cambiamenti fossero stati osservati in diverse valutazioni cognitive anziché solo nel MMSE.

 

Tuttavia, i risultati evidenziano un approccio terapeutico promettente per l'Alzheimer, ed un secondo studio a più lungo termine è attualmente in corso.

 

"Questo farmaco ha migliorato un parametro cognitivo e ridotto un indicatore ematico di morte neuronale nelle persone affette da Alzheimer in un periodo di tempo relativamente breve, durante la sua prima sperimentazione clinica", ha affermato Potter.

 

Gli autori sottolineano che questi risultati sono preliminari e che, fino al completamento della ricerca e alla sua revisione da parte della Food and Drug Administration, il farmaco non deve essere prescritto o utilizzato per scopi non approvati.

ENGLISH

Sargramostim reduced levels of a neuron death biomarker and improved cognition in mild-to-moderate Alzheimer’s patients.

Results from a study by University of Colorado Anschutz researchers suggest that granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)/sagramostim may represent a potential therapeutic strategy for neurodegenerative diseases (NDs), including Alzheimer’s disease (AD). The research was published in Cell Reports Medicine.

Unmet needs remain for people living with AD

With over 50 million people affected worldwide, NDs represent a major cause of global disease burden. While there are hundreds of NDs, each with its own multifactorial pathophysiology, they can generally be characterized by neuronal loss leading to cognitive decline. Dementia represents a large proportion of NDs, and within this category, the most common cause is AD. Within AD, beta-amyloid plaques and neurofibrillary tangles cause neuronal dysfunction, neuroinflammation, and cell death. These changes lead to a progressive, irreversible decline in cognition, memory, and physical function.

AD was first described in 1906, yet biological determinants of disease progression remain scarce. Blood biomarkers are increasingly investigated, but their routine clinical use is limited. Until recently, treatment options focused on symptom management. Although disease-modifying therapies have recently been approved, they entail logistical burdens of administration and monitoring, high costs, and limited efficacy in advanced cases.

Biomarkers for neuronal death increase with age

Within the study, researchers identified suitable biomarkers for determining neuronal death: ubiquitin C-terminal hydrolase (UCH-L1), neurofilament light chain (NfL), and glial fibrillary acidic protein (GFAP). Numerous studies support the use of these proteins as biomarkers of neuronal death and inflammation, with elevated concentrations observed in blood, cerebrospinal fluid, or both, in cases of damage and disease.

Biomarkers of neuronal death and disease identified in the study:

• UCH-L1: An abundant brain protein with various responsibilities, including supporting neuronal connections and overall brain cell health.
• NfL: A structural protein within the brain that gives nerve fibers (axons) structure and strength.
• GFAP: A filament protein; it forms the “skeleton” of astrocytes, support cells in the brain

University of Colorado researchers built upon this knowledge by conducting a cross-sectional study of 317 healthy controls, finding that plasma levels of UCH-L1 and NfL increase exponentially from early life. Furthermore, GFAP levels rose sharply after age 40.

 

Dr. Huntington Potter, senior study author, remarked, “These findings suggest that the exponentially higher levels of these markers with age, likely accelerated by neuroinflammation, may underlie the contribution of aging to cognitive decline and AD.”

 

Interestingly, the team also observed a faster increase in UCH-L1 and GFAP in females compared to males. This is of interest given the increased risk of AD in women; although the sex difference was significant, the association was weak and requires further validation.

Sargramostim showed promise for Alzheimer’s in humans and animals

GM-CSF is an endogenous growth factor with a key role in hematopoiesis regulation—the process of blood cell production. A synthetic form of GM-CSF, sargramostim, is approved for the treatment of various conditions, including patients with low white blood cell counts following chemotherapy.

 

The researchers investigated the role of sargramostim in the treatment of mild-to-moderate AD. Using the aforementioned biomarkers, along with amyloid beta (Aβ)40, Aβ42, and total tau, they monitored for changes during and after the treatment course.

Sargramostim for AD trial details

In the randomized, double-blind, placebo-controlled trial, patients received treatment subcutaneously five days a week for three weeks. Follow-ups were scheduled for 45 and 90 days after the end of treatment.

 

Notably, at the end of treatment (EOT), UCH-L1 decreased by over 40%, while total tau reduced by 24%.

 

“When people with AD were given sargramostim in the clinical trial, their blood levels of the UCH-L1 measure of neuronal cell death dropped by 40% – in our study, this was similar to levels seen in early life,” Potter said.

 

While improvements in these biomarkers were not sustained in the long term, memory changes were. Participants receiving sargramostim demonstrated a statistically significant improvement in Mini-Mental State Examination (MMSE) scores, a measure of cognitive impairment, at EOT compared with baseline and the placebo group. The difference between the treatment and placebo groups was maintained until the first follow-up. However, other cognitive measures showed no significant change.

Finally, to determine the effect of sargramostim on the brain, researchers studied hippocampal sections of AD mouse models treated with GM-CSF. Using immunohistochemical staining to assess GFAP levels and caspase-3, a marker of apoptosis, they concluded that, within some brain regions, neuronal apoptosis was decreased with treatment compared to placebo.

Longer-term trials underway for promising Alzheimer’s treatment

One key takeaway from this study is that plasma UCH-L1 may be a sensitive biomarker, not only for detecting neuronal disease, but also for monitoring the therapeutic efficacy of treatment strategies.

 

Furthermore, findings supported the utility of existing biomarkers. Although NfL and GFAP did not decrease as anticipated, researchers concluded that this may be due to UCH-L1's comparatively shorter half-life. Therefore, longer-term studies are required to monitor the effect of sargramostim on these biomarkers.

 

Additionally, given the lack of sustained reduction in UCH-L1 beyond the EOT, future studies will need to investigate whether cognitive changes persist long-term following discontinuation or whether continuous treatment regimens are required. Regarding cognitive improvements, findings would be more robust if changes had been observed across multiple cognitive assessments rather than the MMSE alone.

 

However, the results highlight a promising therapeutic approach for AD, and a second, longer-term trial is currently underway.

 

“This drug improved one measure of cognition and reduced a blood measure of neuron death in people with AD in a relatively short period of time in its first clinical trial,” said Potter.

 

The authors emphasize that these findings are preliminary, and until research is complete and reviewed by the Food and Drug Administration, the drug should not be prescribed or used for any unapproved purposes.

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/repurposed-drug-shows-promise-for-reducing-neuronal-death-in-alzheimers-disease-410749