Un marcatore del Parkinson è collegato ad una progressione dell'Alzheimer 20 volte più rapida nelle donne / Parkinson’s Marker Linked to 20-Fold Faster Alzheimer’s Progression in Women

 Un marcatore del Parkinson è collegato ad una progressione dell'Alzheimer 20 volte più rapida nelle donne / Parkinson’s Marker Linked to 20-Fold Faster Alzheimer’s Progression in Women

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori della Mayo Clinic hanno scoperto che gli aggregati mal ripiegati di alfa-sinucleina, una proteina legata al morbo di Parkinson, sono associati ad un accumulo molto più rapido di proteine ​​tau nelle donne con malattia di Alzheimer. Infatti, queste donne hanno accumulato aggregati di tau oltre 20 volte più velocemente rispetto agli uomini con diagnosi di Alzheimer risultati positivi anche all'alfa-sinucleina mal ripiegata. 

Pubblicati oggi su JAMA Network, questi risultati forniscono una potenziale spiegazione per le ben documentate differenze di genere osservate nella malattia di Alzheimer. Si stima attualmente che le donne abbiano una probabilità da due a tre volte maggiore di sviluppare l'Alzheimer rispetto agli uomini, spesso mostrando una maggiore patologia tau ed un più rapido declino cognitivo. 

"Riconoscere queste differenze specifiche per sesso potrebbe aiutarci a progettare studi clinici più mirati ed, in definitiva, strategie di trattamento più personalizzate", ha affermato Kejal Kantarci, MD, professore di radiologia presso la Mayo Clinic e autore senior dello studio. "Quando osserviamo cambiamenti correlati alla malattia che si verificano a ritmi drasticamente diversi, non possiamo continuare ad affrontare l'Alzheimer come se si comportasse esattamente allo stesso modo in tutti". 

In precedenza, l'alfa-sinucleina mal ripiegata era stata associata ad una neurodegenerazione ed ad un declino cognitivo più rapidi nei pazienti affetti da Alzheimer. Tuttavia, nessun altro studio aveva esaminato l'influenza delle differenze di genere su questi effetti. 

Kantarci e colleghi hanno analizzato i dati di 415 partecipanti all'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), uno studio longitudinale che valuta i biomarcatori per gli studi clinici sull'Alzheimer. Tra questi, il 17% era risultato positivo alla presenza di aggregati di alfa-sinucleina mal ripiegata nel liquido cerebrospinale al basale. Le scansioni PET longitudinali hanno valutato la progressione degli aggregati di tau nel tempo, con un follow-up mediano di un anno. 

Negli uomini, la presenza di alfa-sinucleina aggregata non ha avuto effetti sulla progressione della malattia. Nelle donne, invece, la patologia da alfa-sinucleina è stata associata ad un drammatico aumento dell'accumulo di tau, raggiungendo tassi di accumulo oltre 20 volte superiori rispetto agli uomini con la stessa patologia. 

"Questo apre una strada completamente nuova per comprendere perché le donne siano così colpite dalla demenza", ha affermato Elijah Mak, PhD, professore associato di radiologia presso la Mayo Clinic ed autore principale dello studio. "Se riuscissimo a svelare i meccanismi alla base di questa vulnerabilità, potremmo scoprire obiettivi che non avevamo mai considerato prima".

Inoltre, questi risultati potrebbero avere implicazioni significative per lo sviluppo di approcci di medicina di precisione mirati alle differenze specifiche per sesso, nonché per la progettazione di studi clinici sulla malattia di Alzheimer. Sulla base dei loro risultati, i ricercatori stimano che reclutare donne con alfa-sinucleina mal ripiegata in uno studio di 18 mesi richiederebbe il 75% in meno di partecipanti per trovare effetti statisticamente significativi.

Gli autori hanno osservato che lo studio evidenzia anche potenziali carenze diagnostiche in altre condizioni neurodegenerative in cui è coinvolta la patologia dell'alfa-sinucleina. Ad esempio, la demenza a corpi di Lewy (DLB) è meno comune nelle donne rispetto agli uomini. Tuttavia, queste donne con aggregati di alfa-sinucleina mal ripiegati hanno molte più probabilità di sviluppare anche l'Alzheimer, il che significa che le diagnosi di DLB possono spesso essere mascherate dai sintomi più evidenti dell'Alzheimer nelle donne. Ciò potrebbe impedire alle pazienti di ricevere un trattamento adeguato per i sintomi della DLB o comportare la loro esclusione dagli studi clinici pertinenti. 

Nel complesso, questi risultati dimostrano l'importanza di tenere conto delle differenze di genere quando si interpretano i biomarcatori dell'alfa-sinucleina e dell'Alzheimer, sia per la progettazione di studi clinici che per lo sviluppo di trattamenti mirati. 

ENGLISH

Mayo Clinic researchers have found that misfolded aggregates of alpha-synuclein—a protein linked to Parkinson’s disease—are associated with a much faster accumulation of tau proteins in women with Alzheimer’s disease. In fact, these women accumulated tau aggregates more than 20 times faster compared to men diagnosed with Alzheimer’s who also tested positive for misfolded alpha-synuclein. 

Published today in JAMA Network, these findings provide a potential explanation for the well-documented sex differences seen in Alzheimer’s disease. Women are currently estimated to be two to three times more likely to develop Alzheimer’s compared to men, often showing greater tau pathology and faster cognitive decline. 

“Recognizing these sex-specific differences could help us design more targeted clinical trials and ultimately more personalized treatment strategies,” said Kejal Kantarci, MD, professor of radiology at Mayo Clinic and senior author of the study. “When we see disease-related changes unfolding at dramatically different rates, we cannot keep approaching Alzheimer’s as though it behaves exactly the same way in everyone.” 

Misfolded alpha-synuclein had previously been linked to faster neurodegeneration and cognitive decline in Alzheimer’s patients. However, no other studies had looked at how sex differences influence these effects. 

Kantarci and colleagues analyzed data from 415 participants in the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), a longitudinal study evaluating biomarkers for Alzheimer’s clinical trials. Among them, 17% had tested positive for misfolded alpha-synuclein aggregates in the cerebrospinal fluid at baseline. Longitudinal PET scans evaluated the progression of tau aggregates over time, with a median follow-up time of one year. 

Among men, the presence of aggregated alpha-synuclein did not make a difference in terms of disease progression. Among women, however, alpha-synuclein pathology was associated with a dramatic increase in tau accumulation, reaching more than 20-fold higher accumulation rates compared to men with the same pathology. 

“This opens an entirely new direction for understanding why women bear a disproportionate burden of dementia,” said Elijah Mak, PhD, assistant professor of radiology at Mayo Clinic and lead author of the study. “If we can unravel the mechanisms behind this vulnerability, we may uncover targets we haven’t considered before.”

Furthermore, these findings could have significant implications for the development of precision medicine approaches targeting sex-specific differences, as well as for the design of clinical trials in Alzheimer’s disease. Based on their results, the researchers estimate that recruiting women with misfolded alpha-synuclein in an 18-month trial would require 75% fewer participants to find statistically significant effects.

The authors noted that the study also highlights potential diagnostic shortcomings in other neurodegenerative conditions where alpha-synuclein pathology is involved. For instance, dementia with Lewy bodies (DLB) is reported to be less common in women than men. However, these women with misfolded alpha-synuclein aggregates are much more likely to also develop Alzheimer’s, meaning DLB diagnoses may often be masked by the more obvious Alzheimer’s symptoms in women. This could be preventing female patients from receiving adequate treatment for DLB symptoms or result in their exclusion from relevant clinical trials. 

Altogether, these findings showcase the importance of accounting for sex differences when interpreting alpha-synuclein and Alzheimer’s biomarkers, whether for clinical trial design or the development of targeted treatments. 

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/parkinsons-marker-linked-to-20-fold-faster-alzheimers-progression-in-women/?_hsenc=p2ANqtz--v0hTziRHKzKNNgR0wo0r7RGGFzKerylX0u7nEFbHqbx0uQJ15ZyvX4CrJ-OIE2LpXXrLoFKgpvMIgoqIUCZxutqnvXmxjvB7G1QTsThUcxkIp-xw&_hsmi=407948966