Una singola iniezione favorisce la guarigione per settimane dopo un infarto / Single Injection Supports Healing for Weeks After Heart Attack

 Una singola iniezione favorisce la guarigione per settimane dopo un infarto / Single Injection Supports Healing for Weeks After Heart Attack

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un gruppo di ricercatori guidato da scienziati della Columbia University ha sviluppato un potenziale trattamento progettato per aiutare il cuore a riprendersi dopo un infarto, stimolando l'organismo a produrre un ormone protettivo. La terapia, descritta in una ricerca pubblicata su Science, viene somministrata tramite una singola iniezione nel muscolo scheletrico contenente RNA autoamplificante confezionato in nanoparticelle lipidiche, che codifica il gene per il peptide natriuretico atriale (ANP), un ormone che può ridurre lo stress sul cuore e favorire la riparazione dopo un infortunio.

"Si tratta di aiutare il cuore a sfruttare i propri meccanismi di guarigione", ha affermato il coautore dello studio Ke Huang, MD, PhD, ex ricercatore associato alla Columbia e ora professore associato presso l'Irma Lerma Rangel College of Pharmacy della Texas A&M. "Stiamo cercando di offrire ai pazienti un trattamento che agisca in sinergia con l'organismo, anziché contro di esso. E l'idea che una singola iniezione possa offrire supporto per settimane è molto entusiasmante"

Il nuovo trattamento è stato progettato per superare queste limitazioni. La terapia utilizza RNA auto-amplificante, o saRNA, somministrato tramite nanoparticelle lipidiche in una formulazione chiamata saNppa-LNP. L'RNA codifica per il peptide natriuretico di tipo A ( Nppa ), il gene responsabile della produzione di ANP, un ormone normalmente rilasciato dal cuore in risposta allo stress. L'ANP contribuisce a regolare la pressione sanguigna e l'equilibrio dei liquidi e può limitare lo sforzo sul tessuto cardiaco dopo un infortunio. Tuttavia, l'organismo ne produce in genere solo piccole quantità dopo un infarto. Nello studio, gli scienziati hanno cercato di amplificare questa risposta naturale istruendo le cellule muscolari scheletriche a produrre ulteriore proteina precursore dell'ANP che circola nel flusso sanguigno.

Una volta iniettato nel muscolo scheletrico, l'RNA istruisce le cellule a produrre il precursore dell'ANP, consentendo al corpo di far circolare il segnale protettivo durante il periodo in cui il cuore è vulnerabile ai danni ed al rimodellamento dopo un infarto del miocardio.

"Abbiamo ipotizzato che una singola iniezione intramuscolare (IM) di un saRNA-LNP che codifica per Nppa nativo (saNppa-LNP) potrebbe stabilire una ' fabbrica di RNA' in vivo, producendo continuamente pro-ANP circolante che viene attivato selettivamente in ANP funzionale nel cuore dalla proteasi cardiaca corina, fornendo così una cardioprotezione duratura senza manipolazione cardiaca diretta", hanno scritto i ricercatori.

Il gruppo di ricerca ha testato la terapia in diversi modelli sperimentali di danno cardiaco. Nei modelli murini di infarto miocardico acuto e danno da ischemia-riperfusione, una singola iniezione ha migliorato la frazione di eiezione del ventricolo sinistro, ridotto le dimensioni dell'infarto e diminuito la fibrosi rispetto ai gruppi di controllo. I ricercatori hanno anche testato la terapia in modelli che rappresentano condizioni frequentemente osservate nei pazienti con malattie cardiovascolari, inclusi topi anziani, aterosclerotici e diabetici.

Il gruppo ha anche condotto esperimenti su animali di grossa taglia per valutare il trattamento. In un modello suino di danno da ischemia-riperfusione, una singola dose intramuscolare ha preservato la funzione cardiaca e ridotto il rimodellamento maladattativo.

Il concetto si basa su precedenti lavori dei membri del gruppo di ricerca, tra cui lo sviluppo di un cerotto a microaghi che rilascia un ormone direttamente sulla superficie del cuore per favorire la riparazione dopo un infarto miocardico. Il ricercatore ha identificato una via di segnalazione legata al recettore del peptide natriuretico NPR1 come potenziale meccanismo in grado di supportare la guarigione cardiaca. Poiché l'ANP è il ligando naturale del recettore, la nuova ricerca ha cercato di determinare se l'aumento dei livelli di ANP potesse suscitare la stessa risposta del cerotto a microaghi utilizzando un approccio meno invasivo.

"Il nostro studio dimostra che una singola somministrazione intramuscolare di saNppa-LNP fornisce una cardioprotezione robusta e duratura in diverse specie e modelli di lesione clinicamente rilevanti", hanno scritto i ricercatori. "Sfruttando le proprietà autoamplificanti del saRNA e l'attivazione cardiaca specifica di pro-ANP, questa terapia mininvasiva e monouso può offrire una strategia sicura, semplice ed efficace per la riparazione cardiaca".

La ricerca preclinica di follow-up si concentrerà sulla valutazione della sicurezza, sulla definizione delle strategie di dosaggio e sulla tempistica del trattamento prima degli studi sull'uomo. Se studi successivi confermeranno i risultati, la terapia potrebbe essere somministrata subito dopo un infarto per supportare il cuore durante la fase iniziale del recupero, quando lo stress sul tessuto danneggiato è massimo ed il rischio di rimodellamento a lungo termine è significativo.

ENGLISH

A team of researchers led by scientists at Columbia University has developed a potential treatment designed to help the heart recover after a heart attack by prompting the body to produce a protective hormone. The therapy, described in research published in Science, is delivered by a single skeletal muscle injection containing self-amplifying RNA packaged in lipid nanoparticles, which encodes the gene for atrial natriuretic peptide (ANP), a hormone that can reduce stress on the heart and support repair after injury.

“This is about helping the heart tap into its own healing mechanisms,” said study co-author Ke Huang, MD, PhD, a former research associated at Columbia, and now assistant professor in the Texas A&M Irma Lerma Rangel College of Pharmacy. “We’re trying to give patients a treatment that works with the body rather than against it. And the idea that a single shot might offer support for weeks is very exciting.”

A team of researchers led by scientists at Columbia University has developed a potential treatment designed to help the heart recover after a heart attack by prompting the body to produce a protective hormone. The therapy, described in research published in Science, is delivered by a single skeletal muscle injection containing self-amplifying RNA packaged in lipid nanoparticles, which encodes the gene for atrial natriuretic peptide (ANP), a hormone that can reduce stress on the heart and support repair after injury.

“This is about helping the heart tap into its own healing mechanisms,” said study co-author Ke Huang, MD, PhD, a former research associated at Columbia, and now assistant professor in the Texas A&M Irma Lerma Rangel College of Pharmacy. “We’re trying to give patients a treatment that works with the body rather than against it. And the idea that a single shot might offer support for weeks is very exciting.”

Heart attacks damage heart muscle and can initiate a process that eventually leads to heart failure. “Myocardial infarction (MI) causes irreversible loss of cardiomyocytes and adverse remodeling, ultimately progressing to heart failure,” the researchers wrote.

Current treatments after a heart attack try to repair or protect injured heart tissue, but therapeutic delivery or durability of treatments have limited their effects.

The new treatment was engineered to overcome those limitations. The therapy uses self-amplifying RNA, or saRNA, delivered through lipid nanoparticles in a formulation called saNppa-LNP. The RNA encodes natriuretic peptide type A (Nppa), the gene responsible for producing ANP,  a hormone normally released by the heart in response to stress. ANP helps regulate blood pressure and fluid balance and can limit strain on cardiac tissue after injury. However, the body typically produces only small amounts following a heart attack. In the study, the scientists sought to amplify that natural response by instructing skeletal muscle cells to produce additional ANP precursor protein that circulates in the bloodstream.

Once injected into skeletal muscle, the RNA instructs cells to produce the precursor of ANP, allowing the body to circulate the protective signal during the period when the heart is vulnerable to damage and remodeling following myocardial infarction.

“We hypothesized that a single intramuscular (IM) injection of an saRNA-LNP encoding native Nppa (saNppa-LNP) could establish an in vivo ‘RNA factory,’ continuously producing circulating pro-ANP that is selectively activated into functional ANP in the heart by the cardiac protease corin, thereby providing durable cardioprotection without direct cardiac manipulation,” the researchers wrote.

The research team tested the therapy in multiple experimental models of heart injury. In mouse models of acute myocardial infarction and ischemia-reperfusion injury, a single injection improved left ventricular ejection fraction, reduced infarct size and decreased fibrosis compared with control groups. The researchers also tested the therapy in models representing conditions frequently seen in patients with cardiovascular disease, including aged, atherosclerotic and diabetic mice.

The team also conducted large-animal experiments of the treatment. In a swine model of ischemia-reperfusion injury, a single intramuscular dose preserved cardiac function and reduced maladaptive remodeling.

The concept builds on earlier work by members of the research team including the development of a microneedle patch that delivers a hormone directly to the surface of the heart to promote repair after myocardial infarction. That researcher identified a signaling pathway linked to the natriuretic peptide receptor NPR1 as a potential mechanism that could support heart healing. Because ANP is the natural ligand for the receptor, the new research sought to determining if increasing ANP levels could elicit the same response as the microneedle patch using a less invasive approach.

“Our study demonstrates that a single IM administration of saNppa-LNPs provides robust and durable cardioprotection across multiple species and clinically relevant injury models,” the researchers wrote. “By leveraging the self-amplifying properties of saRNA and the heart-specific activation of pro-ANP, this minimally invasive, one-shot therapy may offer a safe, simple, and effective strategy for cardiac repair.”

Follow-up preclinical research will focus on evaluating the safety, determining dosing strategies, and treatment timing in advance of in-human studies. If subsequent studies confirm the findings, the therapy could eventually be administered soon after a heart attack to support the heart during the early phase of recovery, when stress on the injured tissue is highest and the risk of long-term remodeling is significant.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/single-injection-supports-healing-for-weeks-after-heart-attack/?_hsenc=p2ANqtz--zBn5OOAYzUHeNrWgwBtvSX8rctnE3NzNCieSp7tnG5R0HK8p2mBGafMx46F5GMpvznmXgk9oPumC9gt4DAeC-KVQWSJhOXN4SD4p8P6iTDPy4Yck&_hsmi=407717768