Uno screening per il riutilizzo di farmaci indica il Viagra come possibile cura per una rara malattia mitocondriale. / Drug Repurposing Screen Points to Viagra for Rare Mitochondrial Disease

Uno screening per il riutilizzo di farmaci indica il Viagra come possibile cura per una rara malattia mitocondriale. / Drug Repurposing Screen Points to Viagra for Rare Mitochondrial Disease

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Una ricerca su larga scala per individuare un farmaco riutilizzabile ha portato i ricercatori tedeschi a scoprire il sildenafil, il principio attivo del Viagra, come potenziale trattamento per la rara malattia genetica sindrome di Leigh (LS).

La sindrome di Leigh è una grave malattia congenita del cervello e dei muscoli causata da una disfunzione dei mitocondri, le centrali energetiche delle cellule. Colpisce circa un bambino su 36.000 e attualmente non esiste una cura.

Per affrontare questo problema, Annika Zink, PhD, dell'Ospedale Universitario di Düsseldorf, ed i suoi collaboratori hanno utilizzato cellule staminali derivate da pazienti per effettuare il più ampio screening farmacologico per il trattamento della LS mai realizzato finora.

Tra i 5632 composti farmacologici riutilizzabili testati, lo screening ha identificato gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 come candidati principali, tra i quali il sildenafil è stato prioritario per ulteriori test, dato che ha già un profilo di sicurezza noto nei bambini trattati per ipertensione arteriosa polmonare o malformazioni linfatiche.

I ricercatori, secondo quanto riportato sulla rivista Cell, hanno dimostrato che il sildenafil ha ripristinato i percorsi di neurosviluppo e normalizzato le risposte al calcio negli organoidi cerebrali di pazienti affetti da sindrome di Lynch. Ha inoltre ridotto la debolezza muscolare, migliorato il consumo di ossigeno e la produzione di anidride carbonica e prolungato la durata della vita in due modelli animali di sindrome di Lynch.

Infine, Zink ed il suo gruppo hanno testato il trattamento con sildenafil su sei persone affette da LS. I pazienti avevano un'età compresa tra i nove mesi e i 38 anni, quattro erano maschi e due femmine.

Il trattamento è stato iniziato a basso dosaggio (0,66–1,49 mg/kg al giorno; n=2) od a dosaggio medio (1,50–3,00 mg/kg al giorno; n=4) tra dicembre 2018 e giugno 2024 ed è tuttora in corso in tutti i pazienti tranne uno, che ha dovuto interromperlo dopo 2,5 anni a causa di un'eruzione cutanea nonostante il miglioramento della debolezza muscolare, che si è ripresentata dopo l'interruzione del trattamento.

In tutti gli altri casi, il sildenafil è stato ben tollerato e ha portato ad un miglioramento dei sintomi clinici, tra cui la funzione motoria e lo sviluppo, la protezione dalle crisi metaboliche ricorrenti ed un miglioramento od un rallentamento del declino dei punteggi di attività della malattia.

"Ad esempio, nel caso di un bambino sottoposto a trattamento con sildenafil, la distanza percorsa a piedi è decuplicata, passando da 500 a 5000 metri", ha affermato uno degli autori senior dello studio, il dottor Markus Schuelke della Charité – Universitätsmedizin Berlin. "In un altro bambino, la terapia ha completamente soppresso le crisi metaboliche che si verificavano quasi mensilmente, mentre un altro paziente non ha più sofferto di crisi epilettiche", ha aggiunto.

"Tali effetti migliorano significativamente la qualità della vita dei pazienti affetti da sindrome di Leigh", ha affermato Schuelke. "Sebbene dovremo confermare queste osservazioni iniziali con uno studio più completo, siamo molto lieti di aver individuato un promettente farmaco candidato per il trattamento di questa grave malattia ereditaria".

In base ai risultati ottenuti, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha concesso al sildenafil lo status di farmaco orfano, il che significa che può essere sottoposto ad una procedura di approvazione semplificata, pensata per supportare lo sviluppo di terapie per le malattie rare.

ENGLISH

A large-scale search for a repurposable drug has led German researchers to sildenafil, the active ingredient in Viagra, as a potential treatment for the rare genetic disease Leigh syndrome (LS).

Leigh syndrome is a severe congenital disorder of the brain and muscles caused by dysfunction in the cell’s energy-producing mitochondria. It affects around just one in 36,000 children and currently has no treatment.

To address this, Annika Zink, PhD, from University Hospital Düsseldorf, and co-investigators used patient-derived stem cells to carry out the largest drug screening for the treatment of LS to date.

Among the 5632 repurposable drug compounds tested, the screening identified phosphodiesterase type 5 inhibitors as lead candidates, among which sildenafil was prioritized for further testing given that it already has a known safety profile in children treated for pulmonary arterial hypertension or lymphatic malformations.

The researchers report in Cell that sildenafil restored neurodevelopmental pathways and normalized calcium responses in LS brain organoids. It also reduced muscle weakness, improved oxygen consumption and carbon dioxide production, and extended the lifespan in two LS animal models.

Finally, Zink and team tested sildenafil treatment in six people with LS. The patients ranged from age nine months to 38 years, four were male and two were female.

Treatment was started at a low (0.66–1.49 mg/kg per day; n=2) or medium (1.50–3.00 mg/kg per day; n=4) dose between December 2018 and June 2024 and is ongoing in all but one patient who had to discontinue after 2.5 years due to a rash despite improved muscle weakness, which returned after discontinuation.

In all other cases, sildenafil was well tolerated and led to improved clinical symptoms including motor function and development, protection from regular metabolic crises, and either an improvement or slower decline in disease activity scores.

“For example, in the case of a child undergoing sildenafil treatment, the walking distance increased tenfold, from 500 to 5000 meters,” said one of the study’s senior authors, Markus Schuelke, MD, from Charité – Universitätsmedizin Berlin. “In another child, the therapy completely suppressed metabolic crises that occurred almost monthly, while another patient no longer suffered from epileptic seizures,” he added.

“Such effects significantly improve the quality of life of Leigh syndrome patients,” said Schuelke. “While we will have to confirm these initial observations in a more comprehensive study, we are very pleased to have found a promising drug candidate for the treatment of this serious hereditary disease.”

Based on the results, the European Medicines Agency has granted sildenafil orphan drug status, meaning it can undergo a simplified approval process intended to support the development of therapies for rare diseases.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/drug-repurposing-screen-points-to-viagra-for-rare-mitochondrial-disease/?_hsenc=p2ANqtz-8wCDfllvVweCJsGqGl6VXt4_gt-EBGsTNpGHAvzfv_9xszW-t6FnCwYyM5YS0kqdpmw_Nel-3oi9WDgEIj62YiYL5cCgPZWdWfMPXDum8B4Wgl6pM&_hsmi=408645971