Uno studio di nutrigenomica rivela il legame tra la vitamina B3 e la malattia NAXD / Nutrigenomics Study Reveals Link Between Vitamin B3 and NAXD Disease

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Uno studio dell'Università della California di San Francisco, che ha esaminato i legami tra rare malattie monogeniche ed i livelli di vitamina B2 e B3, ha scoperto un collegamento finora sconosciuto tra i livelli di vitamina B3 e la malattia NAXD, una rarissima e grave malattia metabolica cerebrale che colpisce la prima infanzia.

Come riportato da Cell, lo studio dimostra come specifiche vitamine potrebbero essere utilizzate come trattamenti mirati per rare malattie genetiche. I ricercatori sottolineano inoltre che il metodo di screening su larga scala per le malattie legate alla vitamina B potrebbe essere applicato a molte altre vitamine e nutrienti.

"Tra i fattori dietetici, le vitamine si presentano come terapie particolarmente promettenti: sono economiche, sicure e spesso non richiedono l'intervento di enti regolatori. Tuttavia, ci manca una comprensione sistematica di quali malattie traggano beneficio da ciascuna vitamina", scrivono l'autrice principale Isha Jain, PhD, ricercatrice presso l'Arc Institute di Palo Alto, ed i suoi colleghi.

“Specifici disturbi genetici, come quelli che interessano il trasporto od il metabolismo delle vitamine, continuano a rispondere in modo eccezionale all'integrazione, come nel caso della sindrome di Brown-Van-Laere trattata con riboflavina (B2)... Questi esempi ci hanno spinto a chiederci: possiamo identificare sistematicamente tutte le malattie genetiche suscettibili di terapie con singole vitamine?”

Per cercare di rispondere a questa domanda, Jain e colleghi si sono proposti di sviluppare un quadro nutrigenomico in cui hanno valutato quali malattie genetiche potessero rispondere all'integrazione vitaminica attraverso uno screening su larga scala.

Per cercare di rispondere a questa domanda, Jain e colleghi si sono proposti di sviluppare un quadro nutrigenomico in cui hanno valutato quali malattie genetiche potessero rispondere all'integrazione vitaminica attraverso uno screening su larga scala.

I ricercatori hanno disattivato uno per uno i geni nelle cellule tumorali del sangue umano utilizzando la tecnologia CRISPR e hanno coltivato queste cellule in presenza di bassi od alti livelli di vitamina B2 o B3. Questo ha permesso loro di individuare decine di malattie ereditarie che potrebbero rispondere a un'integrazione di B2 o B3, tra cui diverse già note per migliorare con l'integrazione di riboflavina.

Lo screening CRISPR della vitamina B2 ha evidenziato SLC52A2 e FLAD1, geni già noti per causare le patologie dipendenti dalla riboflavina, ovvero la sindrome di Brown-Vialetto-Van Laere e una miopatia dipendente dalla riboflavina.

È stato inoltre scoperto che il gene GPX4, coinvolto nella prevenzione di un tipo di morte cellulare chiamato ferroptosi, è particolarmente sensibile ai livelli di vitamina B2. Nei topi modello affetti dalla malattia GPX4, sottoposti ad una dieta povera di riboflavina, i sintomi erano più gravi, ma dosi elevate di vitamina B2 non miglioravano significativamente la sintomatologia della malattia.

Il risultato più significativo dello screening per la vitamina B3 è stato riscontrato per il gene NAXD. Nelle cellule sane, la proteina NAXD ripara una forma danneggiata di NAD, una molecola importante che aiuta gli enzimi a guidare il metabolismo. In assenza di NAXD, la versione danneggiata di NAD si accumula ed il NAD normale viene perso. I bambini nati con mutazioni del gene NAXD sviluppano gravi malattie cerebrali e spesso muoiono in età molto precoce.

La variazione dei livelli di vitamina B3 nella dieta ha avuto un effetto notevole nei topi modello. L'eliminazione della vitamina B3 dalla dieta di topi gravidi ha portato alla morte precoce degli embrioni che non possedevano una versione funzionale di NAXD. Al contrario, iniezioni giornaliere ad alto dosaggio di un integratore di vitamina B3 fin dalla nascita hanno ripristinato i livelli di NAD e serina nel cervello, prevenuto la neuropatologia, normalizzato il comportamento e la crescita e prolungato la sopravvivenza degli stessi animali di oltre 40 volte.

"Oltre al NAXD, questo quadro di riferimento stabilisce un modello per la scoperta sistematica delle interazioni tra nutrienti e geni. I nostri screening individuano numerose altre malattie potenzialmente trattabili con la terapia a base di vitamina B2 o B3, e lo stesso approccio può essere esteso a tutte le 13 vitamine classiche ed ad oltre 50 micronutrienti", concludono Jain e colleghi.

"Le ricerche future si concentreranno anche sull'esecuzione di screening genetici nutrizionali simili in cellule primarie, al fine di tenere meglio conto delle funzioni vitaminiche specifiche per tessuto e tipo cellulare."

ENGLISH

A University of California San Francisco study looking at links between rare monogenic diseases and levels of vitamin B2 and B3 has uncovered a previously unknown link between levels of vitamin B3 and NAXD disease, a very rare, severe metabolic brain disorder of early childhood.

As reported in Cell, the study shows how specific vitamins could be used as targeted treatments for rare genetic diseases. The researchers also emphasize that the method of widely screening for diseases linked to vitamin B could be applied to many other vitamins and nutrients.

“Among dietary factors, vitamins are uniquely promising as therapies—they are inexpensive, safe, and often bypass regulatory hurdles. Yet, we lack a systematic understanding of which diseases benefit from each vitamin,” write lead author Isha Jain, PhD, a core investigator at the Arc Institute in Palo Alto, and colleagues.

“Specific genetic disorders—such as those affecting vitamin transport or metabolism—remain exquisitely responsive to supplementation, as in riboflavin (B2)-treated Brown Vialetto-Van-Laere syndrome… These examples prompted us to ask: Can we systematically identify all genetic diseases amenable to individual vitamin therapies?”

To try and address this question, Jain and colleagues set out to develop a nutrigenomics framework where they assessed which genetic diseases might be responsive to vitamin supplementation by carrying out a widespread screen.

The investigators switched off genes in human blood‑cancer cells one by one using CRISPR and grew these cells in either low or high levels of vitamin B2 or B3. This let them highlight dozens of inherited diseases that might respond to extra B2 or B3, including several already known to improve with riboflavin supplementation.

The vitamin B2 CRISPR screen highlighted SLC52A2 and FLAD1, genes already known to cause the riboflavin‑responsive disorders Brown‑Vialetto–Van Laere syndrome and a riboflavin‑responsive myopathy.

GPX4, a gene involved in preventing a type of cell death called ferroptosis, was also found to be particularly sensitive to vitamin B2 levels. Model mice with GPX4 disease on a low riboflavin diet had worse symptoms, but high dose vitamin B2 did not significantly improve the disease symptoms in the mice.

The strongest hit in the vitamin B3 screen was for the gene NAXD. In healthy cells, NAXD protein repairs a damaged form of NAD, an important molecule that helps enzymes drive metabolism. Without NAXD, the broken version of NAD builds up and normal NAD is lost. Children born with NAXD mutations develop severe brain disease and often die very young.

Changing dietary levels of vitamin B3 had a dramatic effect in model mice. Removing it from the diet of pregnant mice led to early death of the embryos that did not have functional version of NAXD. In contrast, daily high‑dose injections of a vitamin B3 supplement from birth restored brain NAD and serine, prevented neuropathology, normalized behavior and growth, and extended survival of the same animals more than 40‑fold.

“Beyond NAXD, this framework establishes a blueprint for systematic discovery of nutrient-gene interactions. Our screens nominate multiple additional diseases potentially amenable to B2 or B3 therapy, and the same approach can be extended across all 13 classical vitamins and 50+ micronutrients,” conclude Jain and colleagues.

“Future research will also focus on conducting similar nutritional genetic screens in primary cells to better account for tissue- and cell-type-specific vitamin functions.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/nutrigenomics-study-reveals-link-between-vitamin-b3-and-naxd-disease/?_gl=1*bm9ymu*_up*MQ..*_ga*MTkyODk0MDU5Ny4xNzczNDM2MDYz*_ga_Y3KXM38M5E*czE3NzM0MzYwNjIkbzEkZzAkdDE3NzM0MzYwNjIkajYwJGwwJGg1MjM5OTI0MTI.