La connettività cerebrale influenza la diffusione della patologia di Alzheimer. / Brain Connectivity Shapes the Spread of Alzheimer’s Pathology
La connettività cerebrale influenza la diffusione della patologia di Alzheimer. / Brain Connectivity Shapes the Spread of Alzheimer’s Pathology
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
La malattia di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa progressiva che compromette progressivamente la memoria, le capacità cognitive ed, infine, la funzionalità nella vita quotidiana. È la causa più comune di demenza, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo e comporta un enorme onere emotivo ed economico per le famiglie.
Nella malattia di Alzheimer, due proteine chiave, le placche extracellulari di beta-amiloide ed una proteina intercellulare chiamata tau, interrompono la comunicazione tra le cellule cerebrali, causando danni e morte cellulare. Quando la proteina tau diventa anomala, forma grovigli neurofibrillari e si diffonde in regioni critiche del cervello, innescando la morte cellulare ed il declino cognitivo caratteristico della malattia di Alzheimer.
Uno studio pubblicato sulla rivista Neuron, condotto da ricercatori dell'Università dell'Alabama a Birmingham, del Rush University Medical Center di Chicago, Illinois, e del SUNY Upstate Medical Center di Syracuse, New York, fornisce nuove informazioni su un mistero fondamentale della malattia di Alzheimer: come gli aggregati di proteina tau si diffondono da una regione cerebrale all'altra. I risultati dello studio dimostrano che intervenire sulla diffusione della proteina tau potrebbe rappresentare una strategia valida per rallentare o prevenire la progressione della malattia di Alzheimer.
La proteina tau è una proteina associata ai microtubuli che si trova all'interno dei neuroni del cervello e contribuisce a sostenere la loro struttura interna fungendo da "impalcatura". Nelle persone affette dal morbo di Alzheimer, le proteine tau iniziano ad aggregarsi all'interno delle cellule. Questi grovigli si addensano e compromettono la funzione neuronale, causando infine la morte delle cellule. Maggiore è la diffusione della proteina tau, maggiore è la perdita di memoria. Ciò che rimaneva poco chiaro era il meccanismo con cui la proteina tau si diffonde attraverso la rete neuronale cerebrale.
"Piccoli frammenti di proteina tau costituiscono gli aggregati all'interno dei neuroni e si diffondono da un neurone all'altro in tutto il cervello", ha affermato Jeremy Herskowitz, Ph.D., professore di neurologia e neurobiologia presso l'UAB, titolare della cattedra Patsy W. e Charles A. Collat di neuroscienze ed autore corrispondente di questo studio. "I neuroni sono collegati tra loro e comunicano attraverso le sinapsi. Questo permetterebbe loro di spostarsi nel cervello, depositarsi ed aggregarsi in diverse aree cerebrali fino a raggiungere la neocorteccia. Sebbene si tratti di una teoria, il nostro studio dimostra che questo è probabilmente il meccanismo d'azione che si verifica con l'avanzare dell'età."
"Si tratta di un importante passo avanti nella ricerca sull'Alzheimer, sia per lo sviluppo di terapie che per la comprensione del funzionamento della malattia", ha affermato Herskowitz.
Herskowitz ed il suo gruppo hanno analizzato campioni cerebrali post mortem e dati longitudinali di 128 partecipanti a ROSMAP, uno studio della Rush University che coinvolge membri del clero cattolico di età superiore ai 65 anni, sottoposti a valutazioni annuali e che donano il proprio cervello dopo la morte. I partecipanti avevano in media 91 anni al momento del decesso e quasi un terzo era affetto da demenza di Alzheimer. La raccolta dei dati fMRI e post mortem per questa ricerca ha richiesto un decennio.
I ricercatori hanno esaminato due campioni di tessuto cerebrale per ciascun partecipante. Un campione proveniva dal lobo temporale inferiore, fondamentale per il recupero della memoria. Il secondo proveniva dal lobo frontale superiore, che supporta la memoria di lavoro ed il pensiero complesso. La proteina tau in genere inizia ad accumularsi nel lobo temporale prima di diffondersi al lobo frontale. Questa progressione rispecchia il passaggio dai problemi di memoria iniziali ad un declino cognitivo più avanzato.
I ricercatori hanno integrato diverse tipologie di informazioni provenienti dai partecipanti al progetto ROSMAP. In primo luogo, hanno analizzato i semi di tau in entrambe le regioni cerebrali, insieme ai dati genetici di ciascun individuo, per determinare se i semi di tau causassero la formazione di grovigli di tau. Hanno utilizzato un metodo chiamato randomizzazione mendeliana, che aiuta a stabilire un rapporto di causa-effetto.
I dati sulla connettività cerebrale, ottenuti tramite risonanza magnetica funzionale (fMRI) ante mortem, sono stati utilizzati per esaminare il modello unico di cablaggio cerebrale di ciascun individuo e valutare se le differenze di cablaggio personali influenzino il numero di grovigli di proteine tau e la loro diffusione.
"Abbiamo utilizzato un approccio genetico chiamato causalità mendeliana per giungere alla conclusione che i semi generati nella corteccia temporale hanno causato la patologia dei grovigli neurofibrillari nella neocorteccia", ha affermato Herskowitz. "La causalità mendeliana che abbiamo utilizzato è un algoritmo statistico che si avvale del DNA genomico di ciascun partecipante e che ci ha permesso di giungere a questa conclusione."
Questo studio rappresenta la più ampia indagine sulla bioattività dei semi di tau nel cervello umano fino ad oggi, mai abbinata a dati fMRI. I risultati complessivi indicano scoperte significative. I ricercatori hanno scoperto che i semi di tau possono diffondersi principalmente lungo le vie di comunicazione naturali di un individuo. Queste vie, o neuroni, si connettono a livello delle sinapsi, che formano una vasta rete che varia da persona a persona. I semi di tau sembrano viaggiare lungo queste vie, spostandosi da una sinapsi all'altra e generando nuovi grovigli lungo il percorso. In breve, la connettività cerebrale unica di un individuo contribuisce a determinare quanto e con quale velocità progredisce la patologia tau.
Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per esplorare appieno i meccanismi specifici utilizzati dai semi di tau per diffondersi nella corteccia cerebrale attraverso le sinapsi, lo studio dimostra chiaramente che le differenze individuali nel cablaggio neuronale influenzano la diffusione della patologia di Alzheimer. Nel complesso, questi risultati rafforzano il potenziale terapeutico di colpire i semi di tau per rallentare o arrestare la progressione della malattia di Alzheimer.
Precedenti studi clinici hanno dimostrato che la proteina tau che si sposta all'esterno della cellula è suscettibile di essere bersaglio di anticorpi terapeutici. Grazie a queste nuove scoperte, ora si comprende il motivo del successo di questi anticorpi.
"Gli anticorpi anti-tau impedirebbero alla proteina tau di diffondersi da una regione cerebrale all'altra", ha affermato Herskowitz. "Bloccando questa diffusione, si potrebbe ritardare o prevenire la demenza di Alzheimer."
ENGLISH
Alzheimer’s may spread through brain connections, offering new therapy targets.
Alzheimer’s disease is a progressive neurodegenerative disorder that slowly impairs memory, affects thinking skills and eventually interferes with daily functioning. It is the most common cause of dementia, which affects millions of people around the world and places a vast emotional and economic toll on families.
In Alzheimer’s disease, two key proteins, extracellular amyloid-beta plaques and an intercellular protein called tau, disrupt communication between the brain’s cells and lead to cell damage and death. As tau becomes abnormal, it forms neurofibrillary tangles and spreads through critical regions of the brain, triggering cell death and the cognitive decline characteristic of Alzheimer’s disease.
A study published in Neuron led by researchers at the University of Alabama at Birmingham, Rush University Medical Center in Chicago, Illinois, and SUNY Upstate Medical Center in Syracuse, New York, provides new insight into a fundamental mystery of Alzheimer’s disease: how tau tangles spread from one brain region to another. The findings of the study introduce evidence that targeting tau as it spreads can offer a viable path to slowing or preventing the advancement of Alzheimer’s disease.
Tau is a microtubule-associated protein that is found inside the brain’s neurons that helps support their internal structure by serving as a “scaffolding.” In people with Alzheimer’s disease, tau proteins begin sticking together inside cells. These tangles clump together and impair neural function, which eventually kills the cells. The more that tau spreads, the more memory loss occurs. What remained unclear was the mechanism by which tau travels through the brain’s network.
“Small pieces of tau make up the aggregate inside the neuron and spread from neuron to neuron through the brain,” said Jeremy Herskowitz, Ph.D., professor of neurology and neurobiology at UAB, and the Patsy W. and Charles A. Collat Professor of Neuroscience, and corresponding author of this study. “Neurons are connected to each other, and they talk to each other through synapses. This would allow them to get around the brain and deposit and aggregate at different brain sections until they reach the neocortex. While that is a theory, our paper shows that is likely the mechanism of action as people age.”
“This is a major advancement in Alzheimer’s research for both therapy development and understanding how the disease works,” Herskowitz said.
Herskowitz and his team analyzed postmortem brain samples and longitudinal data from 128 participants in ROSMAP, a Rush University study involving Catholic clergy ages 65-plus who undergo annual evaluations and donate their brains after death. The participants averaged 91 years old at death, with nearly one‑third having Alzheimer’s dementia. Gathering the fMRI and postmortem data for this research took a decade.
Researchers examined two brain samples from each participant. One sample was from the lower temporal lobe, which is vital for memory recall. The second was from the upper frontal lobe, which supports working memory and complex thought. Tau typically begins accumulating in the temporal lobe before spreading to the frontal lobe. This progression mirrors the shift from early memory problems to more advanced cognitive decline.
The researchers integrated multiple types of information from the ROSMAP participants. First, they looked at tau seeds in both brain regions alongside each person’s genetic data to determine whether tau seeds caused the formation of tau tangles. They used a method called Mendelian randomization, which helps determine cause and effect.
Brain-connectivity data called antemortem functional magnetic resonance imaging, or fMRI, was used to examine each individual’s unique pattern of brain wiring and evaluate whether personal wiring differences influence the number of tau seed tangles and how far the tangles spread.
“We used a genetic approach called Mendelian causality to make the conclusion that the seeds generated in the temporal cortex caused the neurofibrillary tangle pathology in the neocortex,” Herskowitz said. “The Mendelian causality that we used is a statistical algorithm that utilizes the genomic DNA we had from each participant, and that allowed us to make this conclusion.”
This study represents the largest investigation of tau seed bioactivity in human brains to date, which has never been paired with fMRI data. Overall results indicate significant findings. The researchers discovered that tau seeds could spread primarily along an individual’s natural communication pathways. These pathways, or neurons, connect at synapses, which form a vast network that varies from person to person. Tau seeds appear to travel along these pathways, moving from one synapse to the next and seeding new tangles as they go. In short, an individual’s unique brain connectivity helps determine how far and how fast tau pathology advances.
While future research is necessary to fully explore the specific mechanisms used by tau seeds to spread across the cerebral cortex through synapses, the study clearly demonstrates that personal differences in neuronal wiring influence the spread of Alzheimer’s pathology. Collectively, these findings reinforce the therapeutic potential of targeting tau seeds to slow or halt Alzheimer’s disease progression.
Previous clinical trials have shown that tau traveling outside of the cell has been susceptible to being targeted by therapeutic antibodies. With these novel research findings, the reason for the antibody’s success is now known.
“Tau antibodies would stop tau from spreading from one brain region to the next,” Herskowitz said. “If you stop that spreading, it would delay or prevent Alzheimer’s disease dementia.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/neuroscience/news/brain-connectivity-shapes-the-spread-of-alzheimers-pathology-411469
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