La demenza infantile spiegata dalla disfunzione sinaptica apre la strada a nuove terapie. / Childhood Dementia Explained by Synaptic Dysfunction, Opens New Therapies

La demenza infantile spiegata dalla disfunzione sinaptica apre la strada a nuove terapie. /  Childhood Dementia Explained by Synaptic Dysfunction, Opens New Therapies

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

In un nuovo studio pubblicato su  Nature Communications e intitolato " Modellizzazione della disfunzione sinaptica nella demenza infantile utilizzando reti corticali derivate da cellule staminali pluripotenti indotte umane" (iPSC ), i ricercatori della Flinders University di Adelaide hanno  scoperto come emergono circuiti sinaptici iperattivi e disregolati nel tessuto cerebrale dei bambini affetti dalla sindrome di Sanfilippo, una forma comune di demenza infantile. 

In Australia, si stima che circa 1400 bambini convivano attualmente con la demenza infantile, con centinaia di migliaia di casi in tutto il mondo. La sindrome di Sanfilippo è una rara condizione genetica che causa danni cerebrali fatali. I bambini in genere raggiungono le prime tappe dello sviluppo prima di perdere rapidamente le capacità cognitive, il linguaggio e la mobilità. I ​​primi sintomi spesso includono iperattività e disturbi del sonno. 

Le alterazioni nella comunicazione sinaptica svolgono un ruolo chiave nella progressione delle malattie neurodegenerative e nel declino cognitivo. Tuttavia, pochi studi hanno esplorato come gli squilibri sinaptici di eccitazione ed inibizione contribuiscano ai disturbi neurodegenerativi pediatrici. 

Cedric Bardy, PhD, professore e direttore del Laboratorio di Neurofisiologia e Genetica Umana presso il South Australian Health, descrive i risultati dello studio come "un progresso significativo". L'iperattività cronica nel cervello sembra essere un meccanismo fondamentale che contribuisce al deterioramento cognitivo nei bambini affetti da sindrome di Sanfilippo. 

Utilizzando neuroni corticali derivati ​​da cellule staminali umane e tecniche di elettrofisiologia, il gruppo ha dimostrato che le sinapsi eccitatorie nei neuroni dei bambini affetti diventano anormalmente attive durante le prime fasi dello sviluppo cerebrale. 

Sebbene inizialmente questi neuroni si sviluppassero e funzionassero normalmente, col tempo sono diventati sempre più iperattivi. Le reti di cellule cerebrali, con la loro maturazione, hanno mostrato picchi di attività elettrica intensa ed altamente sincronizzata, rispecchiando l'iperattività ed i sintomi neurologici osservati nei bambini affetti da questa patologia. 

"Questa iperattività offre una chiara spiegazione biologica per i cambiamenti comportamentali precoci e ci avvicina alla comprensione dei complessi meccanismi che contribuiscono alla demenza infantile", ha affermato Bardy.

I risultati hanno inoltre dimostrato che questi neuroni sono vulnerabili allo stress. In seguito ad una lieve carenza di nutrienti, le anomalie sinaptiche eccitatorie sono aumentate, suggerendo che malattie comuni o fattori di stress fisiologici possano accelerare il declino neurologico. 

"La nostra ricerca dimostra che l'alterazione della comunicazione sinaptica non è semplicemente una conseguenza della degenerazione, ma un fattore scatenante precoce della malattia", afferma Bardy. 

Megan Maack, CEO e fondatrice della Childhood Dementia Initiative, è coautrice dello studio e ha partecipato alla guida del progetto sin dal suo inizio. 

"Questa ricerca è significativa non solo per la sindrome di Sanfilippo, ma per l'intero campo delle demenze infantili", ha affermato Maack. "Identificando i precisi meccanismi cellulari alla base della malattia, ci stiamo muovendo verso un approccio di medicina personalizzata, ovvero una strategia di trattamento mirata che ha trasformato gli esiti per i bambini affetti da cancro".

I ricercatori stanno ora valutando se farmaci già in commercio per il trattamento di altre patologie possano essere riutilizzati per la demenza infantile. Bardy afferma che il gruppo ha già dimostrato in laboratorio che questi squilibri sinaptici possono essere corretti con determinati farmaci, il che indica che rappresentano un vero e proprio bersaglio terapeutico. 

ENGLISH

In a new study published in Nature Communications titled, “Modelling synaptic dysfunction in childhood dementia using human iPSC-derived cortical networks,” researchers from Flinders University in Adelaide have uncovered how hyperactive and dysregulated synaptic circuits emerge in the brain tissue of children impacted by Sanfilippo syndrome, a common form of childhood dementia. 

In Australia, an estimated 1400 children currently live with childhood dementia, with hundreds of thousands of cases worldwide. Sanfilippo syndrome is a rare genetic condition that causes fatal brain damage. Children typically reach early developmental milestones before rapidly losing cognitive skills, speech, and mobility. Early symptoms often include hyperactivity and sleep disturbance. 

Alterations in synaptic communication play key roles in neurodegenerative disease progression and cognitive decline. Yet few studies have explored how excitation and inhibition synaptic imbalances contribute to pediatric neurodegenerative disorders. 

Cedric Bardy, PhD, professor and head of the Laboratory for Human Neurophysiology and Genetics at the South Australian Health, describes the study findings as “significant progress.” Chronic overactivity in the brain appears to be a fundamental mechanism contributing to cognitive deterioration in children with Sanfilippo syndrome. 

Using human stem cell-derived cortical neurons and electrophysiology, the team demonstrated that excitatory synapses in the neurons of affected children become abnormally active during early brain development. 

While these neurons initially developed and functioned normally, they became increasingly overactive over time. Brain cell networks showed bursts of intense, highly synchronized electrical activity as they matured, mirroring the hyperactivity and neurological symptoms seen in children with the condition. 

“This hyperactivity offers a clear biological explanation for early behavioral changes, and it brings us closer to understanding the complex mechanisms contributing to childhood dementia,” said Bardy.

Results also demonstrated that these neurons are vulnerable to stress. When exposed to mild nutrient deprivation, excitatory synaptic abnormalities increased, suggesting that common illnesses or physiological stressors may accelerate neurological decline. 

“Our research shows that disrupted synaptic communication is not simply a byproduct of degeneration. It is an early driver of the disease,” Bardy says. 

Childhood Dementia Initiative CEO and founder, Megan Maack, is a co-author of the study and has been involved in guiding the project since its inception. 

“This research is significant not just for Sanfilippo syndrome, but for the field of childhood dementia as a whole,” said Maack. “By identifying the precise cellular mechanisms driving the disease, we are moving towards a personalized medicine approach—the kind of targeted treatment strategy that has transformed outcomes for children with cancer.”

Researchers are now evaluating whether drugs that are already on the market for use in other conditions could be repurposed for childhood dementia. Bardy says the team has already demonstrated that these synaptic imbalances can be corrected with certain medications in the laboratory, indicating that they represent a genuine therapeutic target. 

Da:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/childhood-dementia-explained-by-synaptic-dysfunction-opens-new-therapies/?_hsenc=p2ANqtz-_cR07v7Qt2jGgtLWkbqb1eDhBwQG8en2Aamc5Lln3hqRS-huDPb6Ks0j3Ft6ZfTle8fDW8fn7awnk7IWtP3QiCv-Drll9MED2rZS4Ldp2FMouRZQE&_hsmi=412973137