La modifica delle basi genetiche mostra promettenti risultati preliminari per il trattamento della beta talassemia. / Base Editing Shows Early Promise for Treating Beta Thalassemia

 La modifica delle basi genetiche mostra promettenti risultati preliminari per il trattamento della beta talassemia. / Base Editing Shows Early Promise for Treating Beta Thalassemia

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa 

L'azienda biotecnologica cinese CorrectSequence Therapeutics, nota anche come Correctseq, ha riportato risultati positivi da uno studio di Fase I sulla sua tecnologia che prevede la modifica delle cellule staminali ematopoietiche di una persona per il trattamento della beta talassemia.

Lo studio, pubblicato su Nature, ha coinvolto cinque pazienti affetti da beta talassemia trasfusione-dipendente che sono riusciti a interrompere le trasfusioni di globuli rossi, il trattamento standard per la patologia, dopo aver ricevuto il trattamento con CS-101, una proteina modificata a livello della base. I partecipanti hanno continuato a presentare buoni livelli di emoglobina e nessun grave effetto collaterale durante il periodo di follow-up.

La beta-talassemia è una rara malattia ereditaria che colpisce circa una persona su 100.000 negli Stati Uniti. Le mutazioni nel gene HBB della beta-globina riducono o bloccano la produzione delle catene beta dell'emoglobina, causando un'anemia cronica di gravità variabile.

Esistono già diverse terapie sul mercato per la beta talassemia. Il trattamento più comune rimane quello delle trasfusioni di sangue regolari per curare l'anemia, ma recentemente le terapie genetiche Zynteglo, una terapia genica lentivirale sviluppata da Bluebird Bio, e Casgevy, una terapia basata sulla tecnologia CRISPR sviluppata da Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, hanno ottenuto l'approvazione della FDA.

La terapia Casgevy agisce aumentando i livelli di emoglobina fetale per trattare l'anemia riscontrata nei pazienti affetti da talassemia. Utilizza la tecnologia CRISPR-Cas9 per tagliare entrambi i filamenti di DNA nel sito enhancer BCL11A, un processo che si basa su un meccanismo di riparazione soggetto a errori e che, in teoria, può generare inserzioni, delezioni e riarrangiamenti più ampi.

Correctseq mira anche ad aumentare i livelli di emoglobina fetale con CS-101, prendendo di mira lo stesso sito, ma modificando solo singole basi senza effettuare un taglio completo, il che dovrebbe ridurre i rischi legati a rotture a doppio filamento, come grandi delezioni o traslocazioni cromosomiche.

In questo studio, il CS-101 è stato somministrato a cinque pazienti affetti da beta talassemia, precedentemente trattati con trasfusioni di sangue. Il processo prevede l'estrazione delle cellule staminali, la riattivazione della produzione di emoglobina fetale mediante editing delle basi, la somministrazione di chemioterapia per eliminare le cellule staminali esistenti e fare spazio alla popolazione di cellule modificate, ed infine l'iniezione delle cellule staminali modificate nei pazienti.

Tutti e cinque i pazienti sono stati in grado di interrompere le trasfusioni di globuli rossi e hanno mantenuto buoni livelli di emoglobina a tre mesi. Questi livelli sono rimasti simili per un periodo di follow-up mediano di 23 mesi. Non sono stati osservati decessi o casi di tumore correlati al trattamento chemioterapico e il profilo di sicurezza finora è accettabile.

Sebbene questi risultati siano promettenti, questo studio rappresenta solo una piccola sperimentazione iniziale e sono necessari ulteriori studi per confermare la sicurezza e l'efficacia di CS-101. "Lo studio di fase II/III pianificato sarà cruciale per valutare una popolazione di pazienti più ampia e geneticamente diversificata in più centri", scrivono gli autori.

"Sarà necessario un follow-up prolungato per consentire analisi complete del chimerismo e della clonalità, che faciliteranno una valutazione più definitiva della sicurezza a lungo termine, delle dinamiche di attecchimento e del beneficio clinico."

Uno dei principali concorrenti di Correctseq è l'azienda statunitense Beam Therapeutics, che sta sviluppando un trattamento simile basato sulla modifica della base. Beam è in ritardo rispetto a Correctseq nello sviluppo della sua terapia per la beta-talassemia, ma è in vantaggio con la sua terapia per l'anemia falciforme, una patologia che anche Correctseq intende trattare utilizzando un percorso simile.

L'industria biotecnologica cinese è attualmente in fase di crescita. Correctseq è una delle numerose aziende biotecnologiche cinesi che stanno lavorando per produrre farmaci concorrenti per le terapie geniche come Casgevy e Zynteglo ad un prezzo più accessibile rispetto a quelli offerti negli Stati Uniti.

ENGLISH

The Chinese biotech CorrectSequence Therapeutics, also known as Correctseq, reports good results from a Phase I study of its technology involving editing a person’s hematopoietic stem cells to treat beta thalassemia.

The trial, published in Nature, included five patients with transfusion dependent beta thalassemia who were able to stop red blood cell transfusions, the standard treatment for the condition, after receiving the base-edited treatment CS-101. The participants continued to have good levels of hemoglobin with no serious side effects during follow-up.

Beta thalassemia is a rare inherited condition affecting around one in 100,000 people in the U.S. Mutations in the beta‑globin gene HBB reduce or stop production of the beta chains of hemoglobin, leading to chronic anemia that varies in its severity.

There are already several therapies on the market for beta thalassemia. The most common treatment is still regular blood transfusions to treat the anemia, but recently the genetic therapies Zynteglo, a lentiviral gene therapy developed by Bluebird Bio, and Casgevy, a CRISPR edited therapy developed by Vertex Pharmaceuticals and CRISPR Therapeutics were approved by the FDA.

Casgevy works by boosting fetal hemoglobin levels to treat the anemia seen in thalassemia patients. It uses CRISPR–Cas9 to cut both strands of DNA at the BCL11A enhancer site, which relies on error‑prone repair and can theoretically generate insertions, deletions, and larger rearrangements.

Correctseq is also aiming to raise fetal hemoglobin levels with CS-101, targeting the same site, but is only changing individual bases without making a full cut, which should reduce risks linked to double‑strand breaks, such as large deletions or chromosomal translocations.

In this study, CS-101 was given to five patients with beta thalassemia, previously treated with blood transfusions. The process involves extracting their stem cells, reactivating fetal hemoglobin production using base editing, giving the patients chemotherapy to clear existing stem cells and make way for the newly edited population, and finally injecting the patients with the edited stem cells.

All five patients were able to stop red blood cell transfusions and had maintained good levels of hemoglobin at three months. These levels stayed at a similar level through a median follow up period of 23 months. No deaths or reported cancers due to the chemotherapy treatment were observed and the safety profile so far is acceptable.

Although these results are promising, this trial is just a small initial study and further work is needed to confirm safety and efficacy of CS-101.“The planned Phase II/III trial will be crucial for evaluating a larger and more genetically diverse patient population across multiple centers,” write the authors.

“Extended follow-up will be required to enable comprehensive analyses of chimerism and clonality, which will facilitate more definitive assessment of long-term safety, engraftment dynamics and clinical benefit.”

One Correctseq’s main competitors is U.S.-based Beam Therapeutics, which is developing a similar base edited treatment. Beam is behind Correctseq in developing its edited therapy for beta thalassemia, but ahead with its therapy for sickle cell disease, something Correctseq are also targeting using a similar pathway.

The Chinese biotech industry is currently on an upward trajectory. Correctseq is one of many Chinese biotech companies currently working to produce competitors for gene therapies like Casgevy and Zynteglo at a more affordable price than those seen in the U.S.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/base-editing-shows-early-promise-for-treating-beta-thalassemia/?_hsenc=p2ANqtz-8k30EbBpuBxbjoxM1xgi6efDK3KMeGlq-6sO0ulVmASK40q-_dG5CzQywnlWGFYu-a7g0NUMJXEN4tBEUjkh2BoWfLmH8RwBUplXMC5LgXVZgvEhM&_hsmi=412791771