L'invecchiamento delle cellule immunitarie è collegato alla steatosi epatica. / Aging Immune Cells Linked to Fatty Liver Disease

L'invecchiamento delle cellule immunitarie è collegato alla steatosi epatica. / Aging Immune Cells Linked to Fatty Liver Disease 

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori dell'UCLA hanno scoperto che i macrofagi con un fenotipo senescente potrebbero essere i principali responsabili della progressione della steatosi epatica. Uno studio pubblicato oggi su Nature Aging riporta che l'eliminazione di questa popolazione di cellule invecchiate nei topi ha ridotto drasticamente l'infiammazione epatica e invertito il danno, anche senza alcuna modifica alla dieta. 

"Le cellule senescenti sono piuttosto rare, ma pensatele come un'auto in panne", ha affermato Anthony J. Covarrubias, PhD, professore assistente presso la UCLA David Geffen School of Medicine e autore senior dello studio. "Anche una sola auto in panne può causare ingorghi per chilometri. Ora immaginate che cinque o dieci di queste si accumulino lentamente. Questo è ciò che queste cellule fanno ad un tessuto: anche un piccolo numero provoca danni enormi."

Con l'invecchiamento e la senescenza cellulare, le cellule sono note per essere responsabili dell'infiammazione cronica in diversi tessuti. Sebbene ricerche precedenti abbiano dimostrato che l'eliminazione delle cellule senescenti può migliorare la salute ed allungare la durata della vita, la comprensione di quali cellule vadano incontro a senescenza e di come distinguerle dalle cellule sane è ancora limitata.

Ciò vale soprattutto per le cellule che condividono naturalmente caratteristiche distintive con le cellule senescenti, come nel caso dei macrofagi; quando attivati, i macrofagi secernono una serie di citochine infiammatorie e metaboliti immunomodulatori che molte cellule senescenti producono anche quando sono coinvolte nell'infiammazione cronica legata all'età. 

I ricercatori hanno scoperto che nessun singolo biomarcatore era sufficiente per identificare i macrofagi senescenti. Hanno invece identificato che questa popolazione di cellule invecchiate era definita dall'espressione simultanea delle proteine ​​p21 e Trem2, insieme ad alterazioni della morfologia nucleare, del metabolismo lipidico e dell'iperattivazione dell'interferone di tipo I (IFN).

Nei topi, è stato riscontrato che i macrofagi senescenti portatori di questa firma molecolare aumentano dal 5% nei topi giovani fino all'80% in quelli più anziani, correlandosi con un incremento dell'infiammazione epatica cronica durante il normale invecchiamento. Inoltre, è stato osservato che l'eccesso di colesterolo induce i macrofagi in uno stato di senescenza in cui smettono di dividersi, aumentano la secrezione di proteine ​​infiammatorie ed attivano l'espressione di p21 e Trem2. 

"Fisiologicamente, i macrofagi sono in grado di gestire il metabolismo del colesterolo", ha affermato Ivan A. Salladay-Perez, dottorando presso il laboratorio di Covarrubias ed autore principale dello studio. "Ma in condizioni croniche, la situazione diventa patologica. Se si considera la steatosi epatica, causata da un'alimentazione eccessiva e da un eccesso di colesterolo nel sangue, quest'ultimo sembra essere uno dei principali fattori che contribuiscono alla senescenza della popolazione di macrofagi".

Esperimenti condotti utilizzando un set di dati genomici pubblicamente disponibile di biopsie epatiche di pazienti hanno rilevato che la stessa impronta di macrofagi senescenti era aumentata nei fegati malati rispetto a quelli sani, suggerendo che essi svolgano un ruolo anche nelle malattie epatiche croniche nell'uomo. 

Nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi e colesterolo, un farmaco in grado di uccidere selettivamente le cellule senescenti ha dimostrato di ridurre il peso corporeo complessivo e di migliorare la salute del fegato, rendendolo più piccolo e con una percentuale di grasso inferiore. Questi risultati suggeriscono che l'eliminazione dei macrofagi senescenti dal fegato non solo rallenta la progressione della steatosi epatica, ma può addirittura invertirla senza modificare la dieta. 

Poiché il farmaco testato sui topi è troppo tossico per gli esseri umani, i ricercatori prevedono di avviare studi di screening farmacologico per identificare nuovi composti in grado di replicarne gli effetti. Esploreranno inoltre la possibilità di estendere questo bersaglio terapeutico a una serie di altre patologie legate all'età e al colesterolo, in cui è stata osservata la presenza di macrofagi senescenti.

ENGLISH

UCLA researchers have found that macrophages with a senescent phenotype may be actively driving progression of fatty liver disease. A study published today in Nature Aging reports that clearing this aging cell population in mice dramatically reduced liver inflammation and reversed damage even without any dietary changes. 

“Senescent cells are fairly rare, but think of them like a broken-down car,” said Anthony J. Covarrubias, PhD, assistant professor at the UCLA David Geffen School of Medicine and senior author of the study. “Just one stalled car can back up traffic for miles. Now imagine five or ten of them slowly accumulating. That’s what these cells do to a tissue: even a small number causes enormous disruption.”

As cells age and become senescent, they are known to drive chronic inflammation across a range of tissues. While previous research has shown that eliminating senescent cells can improve health and lengthen lifespan, there is still a limited understanding of which cells undergo the senescence process and how to distinguish them from healthy cells.

This is especially the case for cells that naturally share hallmark features with senescent cells, as is the case of macrophages; when activated, macrophages secrete a range of inflammatory cytokines and immunomodulatory metabolites that many senescent cells also produce when driving chronic, age-driven inflammation. 

The researchers found that no single biomarker was enough to identify senescent macrophages. Instead, they identified that this aging cell population was defined by the simultaneous expression of p21 and Trem2 proteins, together with altered nuclear morphology, lipid metabolism and type I interferon (IFN) hyperactivation.

In mice, senescent macrophages carrying this molecular signature were found to surge from 5% in young mice to up to 80% in older ones, correlating with a rise in chronic liver inflammation during normal aging. In addition, excess cholesterol was found to push macrophages into a senescent state where they stopped dividing, increased secretion of inflammatory proteins and activated expression of p21 and Trem2. 

“Physiologically, macrophages can handle cholesterol metabolism,” said Ivan A. Salladay-Perez, graduate student in the Covarrubias lab and lead author of the study. “But in a chronic state, it’s pathological. When you look at fatty liver disease, which is driven by overnutrition and too much cholesterol in the blood, that excess cholesterol appears to be a major driver of the senescent macrophage population.”

Experiments using a publicly available genomic dataset of patient liver biopsies found that the same senescent macrophage signature was increased in diseased livers compared to healthy ones, suggesting they also play a role in chronic liver disease in humans. 

In mice with a high-fat, high-cholesterol diet, a drug that selectively kills senescent cells was found to reduce overall body weight and make livers healthier—smaller and with a lower fat percentage. These findings suggest that clearing senescent macrophages from the liver does not just slow the progression of fatty liver disease, but can actually reverse it without changing the diet. 

Because the drug tested in mice is too toxic for humans, the researchers plan to begin drug screening studies to identify new compounds that can replicate these effects. They will also be exploring whether this therapeutic target could be expanded to a range of other age- and cholesterol-driven conditions where senescent macrophages have been observed.

“It all goes back to understanding how these cells arise in the first place,” said Salladay-Perez. “If you really understand the basic mechanisms driving inflammation with aging, you can target those same mechanisms to treat not just fatty liver disease, but atherosclerosis, Alzheimer’s and cancer.” 

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/aging-immune-cells-linked-to-fatty-liver-disease/?_hsenc=p2ANqtz-8BGJ4yN2WrDbk1jCxbv5rP-9WmzBa6tyEV3StdKJ8Ky5d1ZGYHL-3OCuW-EQQ7PqzIkh073_y3Z-k1QLyCO5sB-vQZA0pouM8VUe3e7NwsZJq0uJ0&_hsmi=414335447

"Tutto si riconduce alla comprensione di come queste cellule si formano in primo luogo", ha affermato Salladay-Perez. "Se si comprendono a fondo i meccanismi di base che guidano l'infiammazione con l'invecchiamento, si possono prendere di mira quegli stessi meccanismi per trattare non solo la steatosi epatica, ma anche l'aterosclerosi, l'Alzheimer e il cancro."