Lo sviluppo del cancro al pancreas è guidato da un'alterazione del NADPH. / Pancreatic Cancer Development Driven by NADPH Disruption

 Lo sviluppo del cancro al pancreas è guidato da un'alterazione del NADPH. / Pancreatic Cancer Development Driven by NADPH Disruption

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori dell'Università del Michigan hanno scoperto percorsi metabolici che spiegano come le cellule pancreatiche passano dalla metaplasia acino-duttale all'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Lo studio, pubblicato su Nature Metabolism, ha descritto in dettaglio come la ridotta produzione di una molecola fondamentale per la biosintesi ed il controllo dello stress ossidativo, chiamata NADPH, alteri le condizioni cellulari favorendo la progressione del cancro. Esaminando le lesioni pancreatiche precancerose, il gruppo ha scoperto che le alterazioni degli enzimi responsabili della produzione di NADPH aumentano lo stress ossidativo, accelerando la formazione delle lesioni ed, in alcuni casi, la progressione verso il PDAC.

"Sappiamo molto su come si comportano ed appaiono i tumori pancreatici, ma non sappiamo come diventano cancerosi", ha affermato l'autrice principale Megan Radyk, PhD, ex ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Costas Lyssiotis, PhD, all'Università del Michigan e ora professoressa assistente al Roswell Park Comprehensive Cancer Center. "Volevamo capire quali cambiamenti metabolici avvengono prima che si formi un tumore conclamato".

L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è la forma più comune di tumore al pancreas e presenta un basso tasso di sopravvivenza a cinque anni. La malattia si sviluppa attraverso un processo graduale che inizia con la metaplasia acino-duttale (ADM), uno stato reversibile in cui le cellule pancreatiche rispondono a lesioni od infiammazioni assumendo un fenotipo simile a quello dei dotti. In condizioni normali, queste cellule possono ritornare al loro stato originale. Tuttavia, in presenza di mutazioni oncogeniche del gene KRAS, questo processo viene interrotto, portando ad una ADM persistente ed alla progressione verso la neoplasia intraepiteliale pancreatica (PanIN), che può infine evolvere in PDAC.

Il ruolo normale del NADPH è quello di mantenere l'omeostasi cellulare. Supporta la sintesi di lipidi, colesterolo e nucleotidi e contribuisce ai sistemi antiossidanti che regolano le specie reattive dell'ossigeno (ROS). In condizioni normali, il NADPH aiuta a neutralizzare le ROS, prevenendo danni cellulari. Il presente studio, tuttavia, ha dimostrato che livelli più bassi di NADPH compromettono le difese antiossidanti, portando ad un aumento delle ROS e della perossidazione lipidica, che a loro volta promuovono la formazione di lesioni precancerose.

I ricercatori hanno identificato due enzimi produttori di NADPH per il loro lavoro: la glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) e l'enzima malico 1 (ME1). Entrambi gli enzimi supportano la produzione dei livelli appropriati di NADPH necessari per la biosintesi e la regolazione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS).

Utilizzando un approccio multimodale che include il sequenziamento dell'RNA, la metabolomica e modelli murini con mutazioni oncogeniche del gene KRAS, il gruppo del Michigan ha studiato come la perdita di questi due enzimi influenzi il tessuto pancreatico. Hanno osservato che la carenza di G6PD o ME1 aumentava i livelli di ROS ed accelerava la formazione di ADM e lesioni di neoplasia intraepiteliale pancreatica (PanIN). I trattamenti antiossidanti, tra cui il glutatione e la N-acetilcisteina, hanno ridotto la formazione delle lesioni, rafforzando ulteriormente l'attuale comprensione del ruolo dello stress ossidativo nelle prime fasi della tumorigenesi. Il gruppo ha ottenuto risultati simili quando questi metodi sono stati applicati a campioni di tessuto pancreatico umano.

Tuttavia, i risultati ottenuti in fasi successive dello studio hanno dimostrato che i due enzimi svolgono ruoli distinti negli stadi più avanzati del PDAC. Sebbene entrambi contribuiscano alla formazione precoce delle lesioni, solo la perdita di ME1 favorisce la progressione verso il PDAC. Ciò suggerisce che, pur regolando entrambi gli enzimi il NADPH e lo stress ossidativo, essi abbiano ruoli distinti nelle successive esigenze metaboliche delle cellule tumorali.

Lo studio si basa su ricerche precedenti che dimostrano come le mutazioni del gene KRAS inducano un riprogrammazione metabolica e la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nelle cellule pancreatiche. Studi precedenti hanno inoltre indicato che le vie antiossidanti, comprese quelle regolate da NRF2, vengono attivate durante l'insorgenza del tumore.

Dal punto di vista clinico, questi risultati suggeriscono che intervenire sulle vie metaboliche coinvolte nella produzione di NADPH potrebbe rappresentare una strategia per intercettare il cancro al pancreas prima che si sviluppi completamente. La misurazione dei livelli di G6PD, ME1 o di metaboliti correlati potrebbe inoltre fungere da biomarcatori per identificare i pazienti a maggior rischio di progressione delle lesioni verso il cancro.

"Il nostro studio può contribuire alla ricerca di nuovi biomarcatori in grado di intercettare il cancro al pancreas prima che progredisca", hanno scritto i ricercatori.

Le ricerche future si concentreranno sull'identificazione di ulteriori enzimi che regolano i livelli di NADPH e sulla determinazione di come questi percorsi possano essere presi di mira in modo sicuro. I ricercatori intendono inoltre studiare se i pazienti con mutazioni nei geni G6PD, ME1 od in percorsi correlati presentino un rischio maggiore di sviluppare patologie pancreatiche.

ENGLISH

Researchers at the University of Michigan have uncovered metabolic pathways that explain how pancreatic cells transition from acinar-to-ductal metaplasia to pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). The study, published in Nature Metabolism, detailed on how reduced production of a molecule central to biosynthesis and oxidative stress control called NADPH alters cellular conditions to favor cancer progression. By examining precancerous pancreatic lesions, the team found that disruptions in enzymes responsible for NADPH production increase oxidative stress, accelerating the formation of lesions and, in some cases, the progression to PDAC.

“We know a lot about how pancreatic tumors behave and look, but we don’t know how they become cancerous,” said lead author Megan Radyk, PhD, a former postdoc in the lab of Costas Lyssiotis, PhD, at the University of Michigan and now an assistant professor at Roswell Park Comprehensive Cancer Center. “We wanted to learn about what metabolic changes happen before you get an established tumor.”

PDAC is the most common form of pancreatic cancer and has a low five-year survival rate. The disease develops through a stepwise process that begins with acinar-to-ductal metaplasia (ADM), a reversible state in which pancreatic cells respond to injury or inflammation by adopting a duct-like phenotype. Under normal conditions, these cells can revert to their original state. However, in the presence of oncogenic KRAS mutations, this process is disrupted, leading to persistent ADM and progression to pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN), which can ultimately become PDAC.

NADPH’s normal role is in maintaining cellular homeostasis. It supports the synthesis of lipids, cholesterol, and nucleotides, and it aids antioxidant systems that regulate reactive oxygen species (ROS). Under normal conditions, NADPH helps neutralize ROS, preventing cellular damage. The current study, however, demonstrated that lower levels of NADPH impair antioxidant defenses, leading to increased ROS and lipid peroxidation, which in turn promote the formation of precancerous lesions.

The researchers identified two NADPH-producing enzymes for their work: glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) and malic enzyme 1 (ME1). Both enzymes support the production of the appropriate levels of NADPH needed for biosynthesis and ROS regulation.

Using a multimodal approach involving RNA sequencing, metabolomics, and mouse models with oncogenic KRAS mutations, the Michigan team studied how the loss of these two enzymes affects pancreatic tissue. They observed that deficiency in either G6PD or ME1 increased ROS levels and accelerated the formation of ADM and pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) lesions. Antioxidant treatments, including glutathione and N-acetyl cysteine, reduced lesion formation, further bolstering the current understanding of the role of oxidative stress in early tumorigenesis. The team achieved similar results when these methods were applied to human pancreatic tissue samples.

But results from later in the study showed that the two enzymes played distinct roles in the later stages of PDAC. While they both contributed to early lesion formation, only the loss of ME1 promoted progression to PDAC. This suggests that although both enzymes regulate NADPH and oxidative stress, they have distinct roles in later metabolic demands of cancer cells.

The study builds on prior research showing that KRAS mutations drive metabolic reprogramming and ROS production in pancreatic cells. Previous work has also indicated that antioxidant pathways, including those regulated by NRF2, are activated during tumor initiation.

Clinically, these findings suggest that targeting metabolic pathways involved in NADPH production could provide a strategy to intercept pancreatic cancer before it fully develops. Measuring levels of G6PD, ME1, or related metabolites could also serve as biomarkers to identify patients at higher risk of lesions progressing to cancer.

“Our study can help the search for new biomarkers that can intercept pancreatic cancer before it progresses,” the researchers wrote.

Future research will focus on identifying additional enzymes that regulate NADPH levels and determining how these pathways can be targeted safely. The researchers also plan to study whether patients with mutations in G6PD, ME1, or related pathways have an increased risk of pancreatic disease.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/pancreatic-cancer-development-driven-by-nadph-disruption/?_hsenc=p2ANqtz-8mCxgb6VlyLQ_kFAmOz8mtts7mnrZtKdZa3lku5WzrJu99aj2UEirfmCXhl3jAv8G6kJZlizrX2WkCzYcPSUUd5wM2tflKjm5nRrW8VU6ypkAdKZ4&_hsmi=412371954