Un nuovo indizio per il trattamento delle malattie cardiache mitocondriali / New Clue to Treating Mitochondrial Heart Disease
Un nuovo indizio per il trattamento delle malattie cardiache mitocondriali / New Clue to Treating Mitochondrial Heart Disease
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I ricercatori della Keck School of Medicine della USC hanno compiuto un importante passo avanti nella comprensione e nel potenziale trattamento di una rara cardiomiopatia (malattia del muscolo cardiaco) presente dalla nascita. Questa condizione, nota come cardiomiopatia correlata ad AARS2, è causata da mutazioni ereditarie nel gene dell'alanil-transfer RNA (tRNA) sintetasi 2 ( AARS2 ) ed è spesso fatale entro il primo anno di vita. Attualmente non esiste una cura od un trattamento.
I precedenti tentativi di trattare la cardiomiopatia correlata al gene AARS2 si sono concentrati sulla riparazione delle mutazioni in esso contenute. Tuttavia, un nuovo studio rivela che un altro gene, il PCBP1, potrebbe offrire una via alternativa di intervento.
Sebbene PCBP1 non sia il gene responsabile della malattia, i ricercatori hanno scoperto che contribuisce a controllare il funzionamento del gene AARS2 non mutato nelle cellule cardiache, rappresentando quindi un possibile nuovo punto di intervento per prevenire danni al cuore. Nei topi e nelle cellule cardiache umane coltivate in laboratorio, hanno osservato che la disattivazione di PCBP1 riproduce le caratteristiche principali della malattia. Hanno inoltre scoperto come si verificano i danni, tra cui la compromissione dei mitocondri, le centrali energetiche che alimentano le cellule.
I risultati suggeriscono che intervenire su PCBP1 potrebbe contribuire a ripristinare una funzione più sana di AARS2 nelle cellule cardiache. La ricerca è stata finanziata in parte dai National Institutes of Health ed è stata appena pubblicata sulla rivista Nature Cardiovascular Research.
"È la prima volta che PCBP1 viene collegato a questa malattia. Siamo stati in grado di tracciare i suoi effetti su AARS2 fino al livello molecolare, il che ci fornisce una solida prova che PCBP1 può influenzare lo sviluppo di questa malattia", ha affermato l'autore principale e corrispondente dello studio, Yao Wei Lu, PhD, professore assistente di medicina e membro dell'Hastings Center for Pulmonary Research presso la Keck School of Medicine.
Oltre ad aprire nuove potenziali strade per il trattamento della cardiomiopatia correlata al gene AARS2, i risultati potrebbero avere una rilevanza più ampia. Molte altre malattie rare che colpiscono il cuore, il cervello ed altri organi comportano anch'esse problemi ai mitocondri. Mostrando come questi malfunzionamenti si verificano a livello genetico e cellulare, lo studio potrebbe indicare nuove strategie terapeutiche per una vasta gamma di patologie.
Collegamento tra AARS2 e PCBP1
PCBP1, acronimo di poly(rC)-binding protein 1, codifica per una proteina con lo stesso nome. Quando funziona correttamente, questa proteina contribuisce all'elaborazione dei messaggi genetici che indicano alle cellule come funzionare. In assenza di PCBP1, questo processo può non funzionare correttamente.
Nei topi, Lu ed i suoi colleghi hanno utilizzato un approccio genetico che ha permesso loro di eliminare il gene PCBP1, ma solo nelle cellule del muscolo cardiaco. Questo ha consentito loro di isolare il ruolo del gene nello sviluppo e nelle patologie cardiache.
I ricercatori hanno quindi identificato una catena di eventi che collegano PCBP1, AARS2 e la cardiomiopatia. Quando PCBP1 è assente, il messaggio genetico di AARS2 viene elaborato in modo errato, in maniera molto simile alla cardiomiopatia correlata ad AARS2 osservata nei pazienti umani. Il risultato è un'alterazione dell'attività mitocondriale, con conseguente riduzione dell'apporto energetico alla cellula. Nel tentativo di compensare, le cellule cardiache attivano segnali di stress che causano ulteriori danni.
I ricercatori hanno anche utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSC), cellule adulte riprogrammate, per creare cellule del muscolo cardiaco in laboratorio. Quando hanno disattivato PCBP1, hanno osservato effetti simili nei mitocondri, suggerendo che lo stesso processo si verifica nelle cellule umane.
Maggiore potenziale terapeutico
Oltre a rivelare dettagli chiave sul meccanismo alla base della cardiomiopatia correlata ad AARS2, lo studio ha prodotto un modello murino della patologia che dovrebbe facilitarne lo studio. Lu ed il suo gruppo stanno ora esplorando potenziali trattamenti sia nei topi che nelle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC).
Stanno inoltre valutando se un approccio simile potrebbe essere utile per il trattamento di altre malattie in cui i problemi mitocondriali danneggiano il cuore, il cervello, i polmoni od i reni.
"Riteniamo che quanto abbiamo scoperto nel cuore possa essere applicato a molti di questi organi, perché la causa principale, ovvero la disfunzione mitocondriale, è la stessa", ha affermato Lu.
ENGLISH
Researchers identify a new gene target to treat a fatal infant heart disease.
Researchers from the Keck School of Medicine of USC have made an important advance toward understanding-and potentially treating-a rare cardiomyopathy (heart muscle disease) that is present from birth. The condition, known as AARS2-related cardiomyopathy, is caused by inherited mutations in the alanyl-transfer RNA (tRNA) synthetase 2 (AARS2) gene and is often fatal within the first year of life. Currently, no treatment or cure exists.
Past efforts to treat AARS2-related cardiomyopathy have focused on repairing mutations in the AARS2 gene. But a new study reveals that another gene, PCBP1, may offer an alternative way to intervene.
Although PCBP1 is not the gene that causes the disease, the researchers found that it helps control how the non-mutated AARS2 gene functions in heart cells, making it a possible new point of intervention to prevent damage to the heart. In mice and lab-grown human heart cells, they found that switching off PCBP1 reproduces key features of the disease. They also uncovered how the damage happens, including by disrupting mitochondria, which produce the energy that fuels cells.
The findings suggest that targeting PCBP1 could help restore healthier AARS2 function in heart cells. The research was funded in part by the National Institutes of Health and just published in the journal Nature Cardiovascular Research.
“This is the first time PCBP1 has been linked to this disease. We were able to trace its effects on AARS2 down to the molecular level, which gives us strong evidence that PCBP1 can influence how this disease develops,” said the study’s lead and corresponding author, Yao Wei Lu, PhD, assistant professor of medicine and a member of the Hastings Center for Pulmonary Research at the Keck School of Medicine.
In addition to opening potential new paths for treating AARS2-related cardiomyopathy, the findings could have broader relevance. Many other rare diseases affecting the heart, brain and other organs also involve problems with mitochondria. By showing how these breakdowns happen at the genetic and cellular level, the study may point to new treatment strategies for a wide range of disorders.
Linking AARS2 and PCBP1
PCBP1, short for poly(rC)-binding protein 1, codes for a protein of the same name. When working properly, this protein helps process genetic messages that tell cells how to function. When PCBP1 is missing, that process can go awry.
In mice, Lu and his colleagues used a genetic approach that allowed them to delete PCBP1, but only in heart muscle cells. This helped them isolate the gene’s role in heart development and disease.
The researchers then identified a chain of events linking PCBP1, AARS2 and heart muscle disease. When PCBP1 is missing, the genetic message from AARS2 is processed incorrectly in a way that looks very similar to the AARS2-related cardiomyopathy seen in human patients. The result is that mitochondrial activity is disrupted, reducing the cell’s energy supply. In an attempt to compensate, heart cells switch on stress signals that cause further damage.
The researchers also used human induced pluripotent stem cells (iPSCs), reprogrammed adult cells, to create heart muscle cells in the lab. When they switched off PCBP1, they observed similar effects in mitochondria, suggesting the same process occurs in human cells.
Broader treatment potential
In addition to revealing key details about the mechanism behind AARS2-related cardiomyopathy, the study produced a mouse model of the condition that should make it easier to study. Lu and his team are now exploring potential treatments in both mice and iPSCs.
They are also investigating whether a similar approach could help treat other diseases where mitochondrial problems damage the heart, brain, lungs or kidneys.
“We think what we found in the heart can apply to many of these organs, because the root cause-mitochondrial dysfunction-is the same,” Lu said.
Da:
https://www.technologynetworks.com/proteomics/news/new-clue-to-treating-mitochondrial-heart-disease-411920
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