Varianti genetiche legate alla resistenza al GLP-1 presenti in 1 individuo su 10 / Genetic Variants Linked to GLP‑1 Resistance Carried by 1 in 10 Individuals

 Varianti genetiche legate alla resistenza al GLP-1 presenti in 1 individuo su 10 / Genetic Variants Linked to GLP‑1 Resistance Carried by 1 in 10 Individuals

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori hanno collegato la resistenza al GLP-1 a varianti genetiche che alterano l'enzima PAM.

Più di un quarto delle persone con diabete di tipo 2 assume agonisti del recettore GLP-1, ma questi farmaci per il diabete, molto diffusi, potrebbero non essere altrettanto efficaci per chi presenta determinate varianti genetiche, secondo un nuovo studio condotto da scienziati della Stanford Medicine e dai loro collaboratori.

Le varianti genetiche, presenti in circa il 10% della popolazione generale, causano un fenomeno sorprendente e tuttora misterioso che i ricercatori definiscono resistenza al GLP-1, in cui i livelli dell'ormone GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone), che contribuisce a regolare la glicemia, sono più elevati ma meno efficaci dal punto di vista biologico.

Non è chiaro se le varianti influenzino la perdita di peso causata da questi farmaci, come Ozempic e Wegovy, sempre più prescritti per il trattamento dell'obesità. In genere, vengono assunti a dosi più elevate per la perdita di peso rispetto al trattamento del diabete.

Il nuovo  studio, pubblicato il 10 aprile su  Genome Medicine, si è concentrato sulla regolazione della glicemia. Si è trattato di una ricerca internazionale durata un decennio, che ha coinvolto esperimenti su esseri umani e topi, nonché l'analisi dei dati provenienti da studi clinici su farmaci per il diabete.

L'altro autore senior è Markus Stoffel, MD, PhD, professore di malattie metaboliche presso l'Istituto di Scienze della Salute Molecolare dell'ETH di Zurigo, in Svizzera. Gli autori principali dello studio sono Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologo e ricercatore clinico presso l'Università di Adelaide, in Australia, ed ex tirocinante di Gloyn, ed Elisa Araldi, PhD, professoressa associata di medicina e chirurgia presso l'Università di Parma, in Italia, ed ex tirocinante di Stoffel.

"Quando tratto i pazienti nella clinica diabetologica, osservo un'enorme variabilità nella risposta a questi farmaci a base di GLP-1 ed è difficile prevedere tale risposta a livello clinico", ha affermato Umapathysivam. "Questo è il primo passo per poter utilizzare il patrimonio genetico di una persona al fine di migliorare il processo decisionale."

Lo studio rappresenta la prima indagine approfondita sulla resistenza al GLP-1, ma i ricercatori non sono ancora riusciti ad individuarne il meccanismo.

"Questa è la domanda da un milione di dollari", ha detto Gloyn. "Abbiamo esaminato un'enorme lista di tutti i modi in cui pensavamo potesse svilupparsi la resistenza al GLP-1. Nonostante tutti i nostri sforzi, non siamo riusciti ad individuare con precisione il motivo di questa resistenza."

Resistenza inaspettata

I ricercatori si sono concentrati su due varianti genetiche che compromettono un enzima noto come PAM (peptidil-glicina alfa-amidante monoossigenasi), che è in grado di attivare numerosi ormoni nell'organismo, tra cui il GLP-1.

"La PAM è un enzima davvero affascinante perché è l'unico enzima che abbiamo in grado di effettuare un processo chimico chiamato amidazione, che aumenta l'emivita o la potenza dei peptidi biologicamente attivi", ha affermato Gloyn.

"Abbiamo pensato che, se si ha un problema con questo enzima, ci saranno diversi aspetti del proprio organismo che non funzioneranno correttamente."

In effetti, era noto che le varianti PAM fossero più comuni nelle persone con diabete; Gloyn aveva dimostrato che compromettono il rilascio di insulina da parte del pancreas. I ricercatori si sono chiesti se l'anomalia genetica influenzasse anche il GLP-1, un ormone intestinale che svolge un ruolo importante nel controllo della glicemia dopo un pasto, stimolando il rilascio di insulina, rallentando lo svuotamento gastrico e riducendo l'appetito. I farmaci agonisti del recettore del GLP-1 agiscono imitando l'azione di questo ormone.

Hanno reclutato partecipanti adulti con e senza una variante del gene PAM nota come p.S539W, hanno fatto loro bere una soluzione zuccherata e hanno misurato la loro glicemia ogni cinque minuti per le successive quattro ore. (Hanno studiato partecipanti non diabetici perché la malattia introduce un maggior numero di variabili confondenti.)

I ricercatori sospettavano che le persone con la variante PAM avrebbero avuto livelli più bassi di GLP-1 nel sangue, forse perché la forma non amidata sarebbe stata meno stabile.

"Quello che abbiamo effettivamente osservato è stato un aumento dei livelli di GLP-1", ha affermato Gloyn. "Questo era l'opposto di ciò che ci aspettavamo".

"Nonostante le persone con la variante PAM avessero livelli circolanti più elevati di GLP-1, non abbiamo riscontrato alcuna evidenza di una maggiore attività biologica. Non riducevano i livelli di glicemia più rapidamente. Era necessaria una maggiore quantità di GLP-1 per ottenere lo stesso effetto biologico, il che significa che erano resistenti al GLP-1."

In cerca di conferma

I risultati furono così sorprendenti che il gruppo di Gloyn trascorse i successivi anni a confermarli.

"Non riuscivamo a capirlo, ed è per questo che abbiamo esaminato il più possibile diverse ipotesi per capire se si trattasse di un'osservazione realmente fondata", ha affermato.

Hanno collaborato con ricercatori di Zurigo che stavano studiando modelli murini in cui il gene PAM era stato disattivato. Anche questi topi mostravano segni di resistenza al GLP-1: livelli elevati di GLP-1 che non contribuivano a regolare la glicemia.

Esiste un'intera classe di farmaci che sensibilizzano all'insulina, quindi forse potremmo sviluppare farmaci che permettano alle persone di essere sensibilizzate al GLP-1 o trovare formulazioni di GLP-1, come le versioni a lunga durata d'azione, che evitino la resistenza al GLP-1." — Dott.ssa Anna Gloyn

 Una funzione chiave del GLP-1 – e dei farmaci che lo imitano – è quella di rallentare il passaggio del cibo attraverso lo stomaco, noto come svuotamento gastrico, che contribuisce sia alla regolazione del glucosio che alla perdita di peso. I ricercatori hanno scoperto che i topi privi del gene PAM presentavano uno svuotamento gastrico più rapido. Il trattamento di questi topi con un agonista del recettore del GLP-1 non ha rallentato il loro svuotamento gastrico.

Hanno inoltre osservato una minore risposta al GLP-1 nel pancreas e nell'intestino di questi topi, indicativa di resistenza al GLP-1, sebbene non vi fosse alcuna variazione nell'espressione dei recettori del GLP-1 in questi tessuti.

In collaborazione con i ricercatori di Copenaghen, hanno dimostrato che un difetto del PAM non altera la capacità dei recettori GLP-1 di legare il GLP-1, né il modo in cui l'ormone segnala attraverso il recettore. Ciò suggerisce che la resistenza al GLP-1 si manifesti più a valle.  

I risultati possono variare

Per verificare se la resistenza al GLP-1 si traducesse in differenze terapeutiche, i ricercatori hanno esaminato i dati di diversi studi clinici sugli agonisti del recettore del GLP-1 in persone con diabete. In una meta-analisi di tre studi, con un totale di 1.119 partecipanti, coloro che presentavano varianti PAM erano meno responsivi ai farmaci e meno efficaci nel ridurre i livelli di HbA1c, un indicatore della glicemia media. Circa un quarto dei soggetti non portatori ha raggiunto il valore target di HbA1c raccomandato dopo sei mesi di trattamento, rispetto all'11,5% dei partecipanti con la variante p.S539W e al 18,5% dei partecipanti con la variante p.D563G. 

I partecipanti portatori delle varianti non hanno mostrato risposte diverse ad altri trattamenti comuni per il diabete, tra cui sulfoniluree, metformina e inibitori della DPP-4.

"Ciò che è stato davvero sorprendente è che non abbiamo riscontrato alcun effetto della presenza di una variante genetica sulla risposta ad altri tipi di farmaci per il diabete", ha affermato Gloyn. "Possiamo constatare chiaramente che questo fenomeno è specifico dei farmaci che agiscono attraverso la farmacologia del recettore GLP-1."

In altri due studi clinici, finanziati da aziende farmaceutiche e non inclusi nella meta-analisi a causa di differenze metodologiche, le risposte al farmaco sono risultate simili tra portatori e non portatori. Questi studi hanno utilizzato agonisti del recettore GLP-1 a lunga durata d'azione, ha affermato Gloyn, che potrebbero contribuire a contrastare la resistenza al GLP-1.

Un rompicapo complesso

Il gruppo di Gloyn ha osservato per la prima volta la resistenza al GLP-1 quasi 10 anni fa, prima dell'esplosione di interesse per gli agonisti del recettore GLP-1 come farmaci per la perdita di peso. Solo due degli studi clinici analizzati nello studio hanno fornito dati sul peso, che non hanno mostrato differenze nella perdita di peso tra coloro che presentavano e coloro che non presentavano varianti PAM, ma i dati sono troppo limitati per essere conclusivi, ha affermato Gloyn.

Probabilmente esiste una grande quantità di dati derivanti da studi clinici su come la genetica influenzi le diverse risposte agli agonisti del recettore GLP-1, inclusa la perdita di peso, sebbene tali dati siano stati difficili da reperire.

"È molto comune che le aziende farmaceutiche raccolgano dati genetici sui partecipanti agli studi", ha affermato. "Per i farmaci GLP-1 di nuova generazione, sarebbe utile esaminare se esistono varianti genetiche, come quelle presenti nella PAM, che spieghino la scarsa risposta dei pazienti a questi farmaci."

Per ora, il meccanismo alla base della resistenza al GLP-1 rimane irrisolto, ma è probabilmente complesso e multifattoriale, ha affermato Gloyn. Ha paragonato il fenomeno all'insulino-resistenza, che non è ancora del tutto compresa a decenni dalla sua scoperta. Ciononostante, gli scienziati hanno trovato dei modi per trattare l'insulino-resistenza.

"Esiste un'intera classe di farmaci che sensibilizzano all'insulina, quindi forse potremmo sviluppare farmaci che permettano alle persone di essere sensibilizzate al GLP-1 o trovare formulazioni di GLP-1, come le versioni a lunga durata d'azione, che evitino la resistenza al GLP-1", ha affermato.

ENGLISH

Researchers linked GLP‑1 resistance to genetic variants that disrupt the PAM enzyme.

More than a quarter of people with Type 2 diabetes take GLP-1 receptor agonists, but the popular diabetes drugs might not work as well for people who have certain genetic variants, according to a new study by Stanford Medicine scientists and their collaborators.

The genetic variants, carried by roughly 10% of the general population, cause a surprising and still mysterious phenomenon that researchers refer to as GLP-1 resistance, in which levels of the hormone GLP-1 (glucagon-like peptide-1), which helps regulate blood sugar, are higher but less biologically effective.

It’s not clear whether the variants affect weight loss from these drugs, such as Ozempic and Wegovy, which are increasingly prescribed to treat obesity. They are typically taken at higher doses for weight loss than for diabetes.

The new study, published April 10 in Genome Medicine, focused on blood sugar regulation. It was a decadelong, international effort involving experiments in humans and mice as well as analysis of diabetes drug trial data.

The other senior author is Markus Stoffel, MD, PhD, professor of metabolic diseases at the Institute of Molecular Health Sciences, ETH Zurich in Switzerland. The lead authors of the study are Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, an endocrinologist and clinical researcher at Adelaide University in Australia and a former trainee with Gloyn, and Elisa Araldi, PhD, associate professor of medicine and surgery at the University of Parma in Italy and a former trainee with Stoffel.

“When I treat patients in the diabetes clinic, I see a huge variation in response to these GLP-1-based medications and it is difficult to predict this response clinically,” Umapathysivam said. “This is the first step in being able to use someone’s genetic make-up to help us improve that decision-making process.”

The study is the first in-depth investigation of GLP-1 resistance, but the researchers have yet to pin down the mechanism.

“That is the million-dollar question,” Gloyn said. “We have ticked off this enormous list of all the ways in which we thought GLP-1 resistance might come about. No matter what we’ve done, we’ve not been able to nail precisely why they are resistant.”

Unexpected resistance

The researchers focused on two genetic variants that handicap an enzyme known as PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), which is uniquely capable of activating many hormones in the body, including GLP-1.

“PAM is a truly fascinating enzyme because it’s the only enzyme we have that’s capable of a chemical process called amidation, which increases the half-life or the potency of biologically active peptides,” Gloyn said.

“We thought, if you have a problem with this enzyme, there’s going to be multiple aspects of your biology that are not working properly.”

In fact, PAM variants were known to be more common in people with diabetes; Gloyn had shown that they impair insulin release by the pancreas. The researchers wondered whether the genetic glitch also affects GLP-1, a gut hormone that plays an important role in blood sugar control after a meal by stimulating insulin release, slowing stomach emptying and reducing appetite. GLP-1 receptor agonist medications work by mimicking this hormone.

They recruited adult participants with and without a PAM variant known as p.S539W, had them drink a sugary solution and measured their blood every five minutes for the next four hours. (They studied participants who did not have diabetes because the disease introduces more confounding variables.)

The researchers suspected that people with the PAM variant would have lower levels of GLP-1 in their blood, perhaps because the unamidated form would be less stable.

“What we actually saw was they had increased levels of GLP-1,” Gloyn said. “This was the opposite of what we imagined we would find.”

“Despite people with the PAM variant having higher circulating levels of GLP-1, we saw no evidence of higher biological activity. They were not reducing their blood sugar levels more quickly. More GLP-1 was needed to have the same biological effect, meaning they were resistant to GLP-1.”

Seeking confirmation

The results were so surprising, Gloyn’s team spent the next several years confirming them.

“We couldn’t understand this, which is why we looked as many different ways as we could to see if this was a really robust observation,” she said.

They collaborated with researchers in Zurich who were studying mouse models that had the PAM gene knocked out. The mice also showed signs of GLP-1 resistance: elevated levels of GLP-1 that did not help regulate blood sugar.

There are a whole class of medications that are insulin sensitizers, so perhaps we can develop medications that will allow people to be sensitized to GLP-1s or find formulations of GLP-1, like the longer-acting versions, that avoid the GLP-1 resistance.”—Dr. Anna Gloyn.

 A key function of GLP-1 — and drugs that mimic it — is to slow the passage of food through the stomach, known as gastric emptying, which helps with both glucose regulation and weight loss. The researchers found that mice lacking the PAM gene had faster gastric emptying. Treating the mice with a GLP-1 receptor agonist did not slow their gastric emptying.

They also observed less response to GLP-1 in the pancreas and in the gut of these mice, indicative of GLP-1 resistance, yet there was no change in the expression of GLP-1 receptors in these tissues.

Teaming up with researchers in Copenhagen, they showed that a PAM defect does not alter the GLP-1 receptors’ ability to bind GLP-1, nor how the hormone signals through the receptor. This suggests GLP-1 resistance emerges further downstream.  

Results may vary

To see if GLP-1 resistance translated into therapeutic differences, researchers examined data from several clinical trials of GLP-1 receptor agonists in people with diabetes. In a meta-analysis of three trials, with a total of 1,119 participants, those with PAM variants were less responsive to the drugs and less successful in lowering their HbA1c, a measure of average blood sugar levels. About a quarter of non-carriers reached the recommended HbA1c target after six months of treatment, compared with 11.5% of participants with the p.S539W variant and 18.5% of participants with the p.D563G variant.

Participants with the variants did not respond differently to other common diabetes treatments, including sulfonylureas, metformin and DPP-4i.

“What was really striking was that we saw no effect from whether you have a variant on your response to other types of diabetes medications,” Gloyn said. “We can see very clearly that this is specific to medications that are working through GLP-1 receptor pharmacology.”

In two other clinical trials, funded by pharmaceutical companies, which were not included in the meta-analysis due to methodological differences, the drug responses were similar between carriers and non-carriers. These trials used longer-acting GLP-1 receptor agonists, Gloyn said, which may help counter GLP-1 resistance.

A complex puzzle

Gloyn’s team first observed GLP-1 resistance nearly 10 years ago, before the explosion of interest in GLP-1 receptor agonists as weight-loss drugs. Only two of the clinical trials analyzed in the study provided weight data, which showed no difference in weight loss between those with and without PAM variants, but the data is too limited to be conclusive, Gloyn said.

A trove of clinical trial data on how genetics influence various responses to GLP-1 receptor agonists, including weight loss, likely exists, though that data has been difficult to come by.

“It’s very common for pharmaceutical companies to collect genetic data on their participants,” she said. “For the newer GLP-1 medications, it would be useful to look at whether there are genetic variants, like the variants in PAM, that explain poor responders to their medications.”

For now, the mechanism driving GLP-1 resistance remains unresolved, but it is likely complex and multifactorial, Gloyn said. She likens the phenomenon to insulin resistance, which is still not fully understood decades after its discovery. Nevertheless, scientists have found ways to treat insulin resistance.

“There are a whole class of medications that are insulin sensitizers, so perhaps we can develop medications that will allow people to be sensitized to GLP-1s or find formulations of GLP-1, like the longer-acting versions, that avoid the GLP-1 resistance,” she said.

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/genetic-variants-linked-to-glp1-resistance-carried-by-1-in-10-people-411606