Dal cancro alle malattie infettive: le terapie TCR ampliano gli orizzonti immunoterapeutici / From Cancer to Infectious Diseases: TCR Therapies Broaden Immunotherapeutic Horizons
Dal cancro alle malattie infettive: le terapie TCR ampliano gli orizzonti immunoterapeutici / From Cancer to Infectious Diseases: TCR Therapies Broaden Immunotherapeutic Horizons
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Le terapie basate sui recettori delle cellule T (TCR) consentono una regolazione precisa delle risposte immunitarie in caso di cancro, malattie infettive e malattie autoimmuni.
L'immunologia è lo studio del sistema immunitario: la rete di cellule, tessuti e organi che sono fondamentali per riconoscere ed eliminare le minacce, inclusi agenti patogeni e cellule danneggiate dell'organismo stesso.
La Giornata Mondiale dell'Immunologia (WID) si celebra ogni anno il 29 aprile , promossa dall'Unione Internazionale delle Società di Immunologia e dalla Federazione Europea delle Società di Immunologia. La giornata serve a ricordare il ruolo cruciale del sistema immunitario nella salute e nella malattia ed a dare visibilità ai progressi nella ricerca e nelle terapie.
In molteplici ambiti, ricercatori ed aziende farmaceutiche stanno sfruttando sempre più la capacità intrinseca del sistema immunitario di riconoscere e contrastare le malattie. Sebbene il sistema immunitario sia un fattore determinante nello sviluppo delle malattie, ora può anche fornire una terapia, con modalità come le terapie basate sul recettore delle cellule T (TCR) che utilizzano componenti immunitari ingegnerizzati per colpire le patologie.
Un attore chiave in questo campo è Immunocore, un'azienda biotecnologica focalizzata sullo sviluppo di terapie basate sul TCR per malattie infettive, oncologia e malattie autoimmuni. Le terapie si basano sulla loro piattaforma immTAX, che utilizza un TCR ingegnerizzato con due bracci: uno che si lega alle cellule bersaglio associate alla malattia ed un altro che funge da segnale per modulare la risposta delle cellule T, a seconda dell'indicazione.
Technology Networks ha intervistato tre esperte di Immunocore: la Dott.ssa Annelise Vuidepot, responsabile scientifica e tecnologica, la Dott.ssa Emma Baston, direttrice senior dello sviluppo dei processi, e la Dott.ssa Lucy Dorrell , vicepresidente della ricerca sulle malattie infettive e dello sviluppo clinico. In vista del WID, hanno condiviso le motivazioni che le hanno spinte a entrare in questo campo, i vantaggi ed i limiti delle terapie basate sui TCR e le loro considerazioni sulla organizzazione terapeutica.
Come è arrivato a lavorare nel campo dell'immunologia e cosa l'ha spinta a concentrarsi sulle terapie immunologiche?
Il mio primo lavoro dopo il dottorato è stato presso Avidex, la società che ha preceduto Immunocore. Era entusiasmante pensare che la ricerca scientifica a cui contribuivo in laboratorio avrebbe potuto un giorno aiutare i pazienti affetti da cancro o malattie infettive. Stavamo gettando le basi per una tecnologia con un enorme potenziale, in grado di fare una grande differenza per i pazienti.
Mi stupisce ancora che le proteine terapeutiche che progettiamo, perfezioniamo e produciamo possano sfruttare il potere del sistema immunitario umano per combattere le malattie.
Negli anni '90, durante il mio periodo di specializzazione come medico, sono stato profondamente colpito dalla cura di persone, spesso molto giovani, che avevano subito un trapianto di midollo osseo come trattamento per il cancro o che avevano contratto l'HIV, un virus di recente identificazione per il quale non esisteva ancora una cura. Ho acquisito un'esperienza diretta nella gestione delle gravi patologie che possono insorgere quando il sistema immunitario è gravemente compromesso. Questo ha alimentato il mio desiderio di comprendere come funziona il sistema immunitario, come interagisce con gli agenti patogeni infettivi e come possiamo applicare la scienza per sviluppare nuove terapie immunologiche.
In che modo le terapie basate sui recettori delle cellule T (TCR) si differenziano dalle altre forme di immunoterapia e quali sono i loro principali vantaggi e limiti?
Le terapie di Immunocore sono "pronte all'uso", il che semplifica la produzione rispetto ad altre terapie come la CAR T, in cui le cellule dei pazienti vengono prelevate e riprogettate per creare un farmaco personalizzato.
Esistono altri vantaggi produttivi. Ad esempio, per produrre KIMMTRAK® (tebentafusp), utilizziamo un processo relativamente economico, sebbene con alcune limitazioni in termini di dimensioni dei lotti. Nonostante ciò, la resa complessiva consente comunque una fornitura globale del farmaco.
Le terapie basate sui recettori delle cellule T (TCR) sono incredibilmente precise nel colpire le cellule malate. Questo è molto importante nel contesto delle malattie infettive, poiché i pazienti che cerchiamo di aiutare sono generalmente sani nonostante abbiano un'infezione cronica, quindi gli standard di sicurezza ed efficacia sono molto elevati.
Inoltre, le proteine virali che sono i tipici bersagli delle terapie anticorpali, per una serie di motivi, non sono necessariamente i bersagli farmacologici migliori. Le terapie basate sui recettori delle cellule T (TCR) possono colpire un'ampia gamma di peptidi esposti dalle proteine dell'antigene leucocitario umano (HLA) sulla superficie cellulare. Ciò offre l'opportunità di colpire il virus nel suo punto debole.
Proteine HLA
Le proteine HLA si trovano sulla superficie cellulare ed aiutano il sistema immunitario a distinguere tra sostanze proprie dell'organismo e sostanze estranee. Esse espongono peptidi provenienti dall'interno delle cellule, che vengono poi analizzati dalle cellule immunitarie. In condizioni fisiologiche normali, qualsiasi peptide identificato come patogeno o anomalo innesca una risposta immunitaria.
Quando abbiamo intrapreso questo percorso nel 2000, era chiaro che gli anticorpi avrebbero potuto diventare potenti strumenti terapeutici. Tuttavia, presentano una limitazione intrinseca: i loro ligandi naturali sono solo proteine di superficie, che rappresentano una piccola frazione del proteoma (10-20%). Al contrario, i TCR possono accedere ad un panorama molto più ampio, riconoscendo peptidi derivati praticamente da qualsiasi proteina cellulare, presentati sulla superficie cellulare tramite complessi peptide-HLA. Questa differenza distingue gli approcci basati sui TCR dalle modalità basate sugli anticorpi.
Ampliando lo spazio bersaglio, i TCR consentono la selezione di antigeni realmente specifici per il tumore, migliorando potenzialmente la precisione terapeutica e riducendo la tossicità al di fuori del tumore .
Infine, gli anticorpi bispecifici basati sul TCR offrono una distinzione fondamentale rispetto ad altre immunoterapie. Sfruttando il reindirizzamento delle cellule T mediato dal CD3, non richiedono la presenza preesistente di cellule T tumore-specifiche. Questo rappresenta un vantaggio chiave per i tumori con un basso carico mutazionale, i cosiddetti tumori "freddi" o "deserti immunitari", dove l'immunità antitumorale endogena è limitata.
Per quanto riguarda le limitazioni, il principale compromesso è la restrizione HLA: le terapie TCR sono limitate ai pazienti che esprimono specifici alleli HLA, rendendo necessaria la stratificazione e l'esecuzione di test sui pazienti. Tuttavia, la tipizzazione HLA è una procedura di routine supportata da metodologie consolidate.
I vostri programmi in ambito oncologico si trovano attualmente in fasi più avanzate, con una terapia già approvata. Quali sono i fattori che guidano i progressi in questo settore e cosa rende più complesse le applicazioni nel campo delle malattie infettive ed autoimmuni?
Le immunoterapie sono state introdotte per la prima volta in oncologia, quindi possiamo contare su decenni di esperienza in questo campo che ancora non abbiamo. Tuttavia, siamo fortunati a poter partire da questa esperienza ed ad applicare gli insegnamenti più rilevanti dell'oncologia alle malattie infettive.
La principale sfida per le malattie infettive come l'HIV e il virus dell'epatite B (HBV) è che una cura funzionale, ovvero un controllo a lungo termine della malattia senza la necessità di terapie antivirali standard, rappresenta un obiettivo difficile da raggiungere. È probabile che il conseguimento di tale risultato dipenda da terapie in grado di indurre una profonda riduzione del numero di cellule infette dal virus nell'organismo, ovvero un effetto terapeutico di gran lunga superiore a quello che ci si aspetterebbe da un trattamento antitumorale.
HIV e HBV
L'HIV è un virus trasmesso attraverso il sangue ed i fluidi sessuali che infetta le cellule T CD4+. Se non trattato, indebolisce progressivamente il sistema immunitario, aumentando il rischio di infezioni gravi. Con una terapia antiretrovirale costante, l'HIV diventa una condizione cronica e gestibile. Il virus viene soppresso, non curato, il che significa che può essere ridotto a livelli non rilevabili e non è più trasmissibile, ma rimane latente all'interno delle cellule T.
L'HBV è un virus trasmesso attraverso il sangue, che può essere presente in vari fluidi corporei, ed infetta principalmente le cellule epatiche. Mentre alcuni individui riescono a eliminare l'HBV, altri sviluppano un'infezione cronica e permanente. Se non trattata, questa può causare infiammazione del fegato, cirrosi e un aumento del rischio di cancro al fegato. Con il trattamento, la replicazione virale può essere controllata e soppressa, ma il virus non viene sempre completamente eliminato dall'organismo.
Gli studi preclinici forniscono solo informazioni limitate sull'efficacia del nostro meccanismo d'azione nel contrastare la biologia sottostante della malattia, pertanto dobbiamo scoprirlo empiricamente attraverso una sperimentazione clinica.
Il principio fondamentale dell'utilizzo di un TCR per colpire le cellule anomale con un alto livello di specificità è intrinsecamente versatile e può essere applicato ad altri tipi di malattie. Adattare la nostra piattaforma, focalizzata sull'oncologia, alle malattie infettive è stato un passo logico successivo. I processi di scoperta e produzione, così come il meccanismo d'azione, sono sostanzialmente simili.
Tuttavia, l'espansione nel campo delle terapie autoimmuni ha richiesto un'evoluzione strategica più significativa. A differenza dell'oncologia o delle malattie infettive, dove l'obiettivo è la citotossicità, l'autoimmunità richiede un approccio protettivo per salvaguardare i tessuti sani dall'attacco immunitario. Questo cambiamento ha reso necessario lo sviluppo di funzioni effettrici completamente nuove da fondere con il TCR, unitamente a processi di produzione differenti.
Sebbene le malattie infettive ed autoimmuni presentino problematiche specifiche, non sono necessariamente più complesse; rappresentano piuttosto una naturale evoluzione ed espansione della piattaforma.
Ritenete che le terapie TCR per le malattie infettive vengano utilizzate in combinazione con i farmaci antivirali attualmente in uso, o potenzialmente come trattamenti autonomi?
Nei nostri studi clinici, stiamo testando le nostre terapie TCR in combinazione con farmaci antivirali già esistenti. Questo è fondamentale perché gli antivirali rallentano la progressione della malattia, creando l'ambiente più sicuro per testare un nuovo approccio.
Poiché la terapia antiretrovirale a vita è lo standard di cura per l'HIV, sarà quasi certamente una componente di qualsiasi terapia curativa, almeno per un periodo di tempo definito. Affinché un approccio di cura funzionale sia rivoluzionario, deve essere di durata limitata. Per altre malattie infettive come l'HBV, in cui gli individui presentano diversi livelli di controllo immunitario naturale, un trattamento autonomo potrebbe essere possibile in alcune circostanze.
Osservando la vostra organizzazione, cosa vi entusiasma maggiormente in termini di potenziale impatto delle terapie TCR sui pazienti nei prossimi 5-10 anni?
È stato davvero entusiasmante portare un concetto completamente innovativo da una semplice idea, attraverso i test preclinici, fino alle sperimentazioni cliniche su persone affette da HIV e HBV. Siamo solo all'inizio della comprensione di come le terapie TCR funzionino nelle malattie infettive, ma vedere che il farmaco si comporta in modo prevedibile è incredibilmente gratificante.
I prossimi 5-10 anni rappresenteranno una ripida curva di apprendimento, ma stiamo già progettando e realizzando la prossima generazione di terapie.
Lo sviluppo iniziale della piattaforma ImmTAX è stato guidato da concetti e teorie fondamentali, ma ora siamo entrati in una nuova era, basata sull'evidenza.
Ciò che è davvero entusiasmante ora è che, analizzando il comportamento delle nostre molecole in ambito clinico, stiamo ricavando informazioni fondamentali sul loro meccanismo d'azione nei pazienti. Questo ciclo di feedback ci aiuta a concentrarci sui parametri che correlano con il successo clinico, guidandoci verso la prossima generazione di molecole.
L'applicazione dell'immunoterapia per il trattamento delle malattie autoimmuni è ancora nelle fasi iniziali, ma ha un potenziale incredibile. Credo che questo settore vedrà la prossima ondata di innovazione e sono entusiasta che il nostro primo programma per le malattie autoimmuni , per il diabete di tipo 1, entrerà nella fase clinica quest'anno.
ENGLISH
TCR-based therapies enable precision tuning of immune responses across cancer, infectious diseases, and autoimmunity.
Immunology is the study of the immune system: the web of cells, tissues, and organs that are fundamental in recognizing and eliminating threats, including pathogens and damaged self-cells.
World Immunology Day (WID) is recognized annually on April 29th, led by the International Union of Immunological Societies and the European Federation of Immunological Societies. The day serves as a reminder of the immune system's crucial role in health and disease and as an opportunity to highlight advances in research and therapeutics.
Across multiple indications, researchers and pharmaceutical companies are increasingly leveraging the immune system’s inherent ability to recognize and respond to disease. While the immune system is a driver of disease, it can now also provide therapy, with modalities such as T-cell receptor (TCR)-based therapies harnessing engineered immune components to target disease.
A key player in this field is Immunocore, a biotechnology company focused on developing TCR-based therapeutics across infectious diseases, oncology, and autoimmunity. Therapies are based on their immTAX platform, which uses an engineered TCR with two arms: one that binds disease-associated target cells, and another that acts as a beacon to either tune up or tone down T-cell responses, depending on the indication.
Technology Networks spoke with three experts at Immunocore: Dr. Annelise Vuidepot, chief science and technology officer, Dr. Emma Baston, senior director of process development, and Dr. Lucy Dorrell, vice president of infectious diseases research and clinical development. Ahead of WID, they shared their motivations for entering the field, the advantages and limitations of TCR-based therapies, and insights on the therapeutic pipeline.
How did you come to enter the field of immunology, and what led you to focus on immune-based therapies?
My first job post-PhD was at Avidex, the predecessor of Immunocore. It was exciting to think that the science I was contributing to in the lab could one day help patients with cancer or infectious diseases. We were laying the foundations for technology with huge potential to make a massive difference for patients.
It still blows my mind that the therapeutic proteins we engineer, refine, and manufacture can harness the power of the human immune system to fight diseases.
As a resident doctor in the 1990s, I was profoundly affected by looking after, often very young, people who had undergone a bone marrow transplant as cancer treatment or who had acquired HIV, a newly identified virus for which there was no treatment. I gained firsthand experience in managing the serious illnesses that can develop when the immune system is severely compromised. This sparked a desire to understand how the immune system works, how it interacts with infectious pathogens, and how we can apply science to develop new immune-based therapies.
How do TCR-based therapies differ from other forms of immunotherapy, and what are their key advantages and limitations?
Immunocore’s therapies are “off-the-shelf,” making manufacturing more straightforward than other therapies such as CAR T, where the patients’ cells are harvested and re-engineered as a personalized medicine.
There are other manufacturing advantages. For example, to produce KIMMTRAK® (tebentafusp), we use a process that is relatively cost-effective but has some batch-size limitations. Despite this, the overall yield still enables a global drug supply.
TCR-based therapies are incredibly precise in how they target diseased cells. This is very important in the infectious disease context, as the patients we are trying to help are generally healthy despite having a chronic infection, so the bars for safety and efficacy are high.
Also, viral proteins that are typical targets of antibody therapies are, for a variety of reasons, not necessarily the best drug targets. TCR-based therapies can target a wide range of peptides displayed by human leukocyte antigen (HLA) proteins on the cell surface. This provides an opportunity to hit the virus where it hurts most.
HLA proteins
HLA proteins are found on the cell surface and help the immune system distinguish between the body's own and foreign substances. They display peptides from inside cells, which immune cells then scan. In healthy physiology, any peptides identified as pathogenic or abnormal trigger an immune response.
When we started this journey back in 2000, it was clear that antibodies could become powerful therapeutics. However, they have an inherent limitation: their natural ligands are only surface proteins, which represent a small fraction of the proteome (10–20%). In contrast, TCRs can access a far broader landscape by recognizing peptides derived from virtually any cellular protein, presented on the cell surface via peptide-HLA complexes. This difference sets TCR-based approaches apart from antibody-based modalities.
By expanding the target space, TCRs enable the selection of antigens that are truly cancer-specific, potentially improving therapeutic precision and reducing off-tumor toxicity.
Finally, TCR-based bispecifics offer a key distinction from other immunotherapies. By leveraging CD3-mediated T-cell redirection, they do not require pre-existing tumor-specific T cells. This is a key advantage for tumors with low mutational burden—so called “cold” or “immune desert” tumors—where endogenous anti-tumor immunity is limited.
In terms of limitations, the primary trade-off is HLA restriction: TCR therapies are limited to patients expressing specific HLA alleles, necessitating patient stratification and testing. However, HLA typing is routine and supported by well-established methodologies.
Your oncology programs are currently in more advanced stages, with one approved therapy. What is driving progress in this area, and what makes infectious disease and autoimmune applications more challenging?
Immunotherapies were pioneered in oncology, so there are several decades’ worth of experience there that we don’t yet have. Still, we are fortunate to build on this and apply the most relevant lessons from oncology to infectious diseases.
The major challenge for infectious diseases such as HIV and hepatitis B virus (HBV) is that a functional cure—long-term disease control without the need for standard of care antiviral therapy—is a high bar. Achieving this likely depends on therapies driving a profound reduction in the number of virally infected cells in the body, i.e., a much greater therapeutic effect than would be expected for a cancer treatment.
HIV and HBV
HIV is a virus transmitted through blood and sexual fluids that infects CD4+ T cells. If left untreated, it progressively weakens the immune system, increasing the risk of serious infections. With consistent antiretroviral therapy, HIV becomes a chronic, manageable condition. The virus is suppressed, not cured, meaning it can be reduced to undetectable levels and is no longer transmissible, but it remains dormant within T cells.
HBV is a virus transmitted through blood, which can be present in various bodily fluids, and it primarily infects liver cells. While some individuals can clear HBV, others develop chronic, life-long infection. If left untreated, this can cause liver inflammation, cirrhosis, and an increased risk of liver cancer. With treatment, viral replication can be controlled and suppressed, but the virus is not always fully eliminated from the body.
There is only so much that can be learned from preclinical studies as to how effectively our mechanism of action can address the underlying disease biology, so we have to figure this out empirically through a clinical trial.
The core principle of using a TCR to target abnormal cells with a high level of specificity is inherently versatile and can be applied to other disease types. Adapting our oncology focused platform for infectious diseases was a logical next step. The discovery and manufacturing processes, as well as the mechanism of action are broadly similar.
However, expansion into autoimmune therapies required a more significant strategic evolution. Unlike oncology or infectious diseases, where the goal is cytotoxicity, autoimmunity requires a protective approach to shield healthy tissue from immune attack. This shift necessitated the development of entirely new effector functions to fuse to the TCR, alongside different manufacturing processes.
While infectious and autoimmune diseases present unique considerations, they are not necessarily more challenging; they represent a natural evolution and expansion of the platform.
Do you see TCR therapies for infectious diseases being used in combination with current antiviral drugs, or potentially as standalone treatments?
In our clinical trials, we are testing our TCR therapies in combination with existing antiviral drugs. This is crucial because antivirals put the brakes on the disease, providing the safest environment to test a new approach.
As lifelong antiretroviral therapy is standard of care in HIV treatment, it will almost certainly be a component of any curative therapy, at least for a defined period of time. For a functional cure approach to be transformational, it must be finite. For other infectious diseases such as HBV, where individuals exhibit different levels of natural immune control, a standalone treatment might be possible in some circumstances.
As you look across your pipeline, what excites you most in terms of the potential impact of TCR therapies on patients in the next 5–10 years?
It has been so exciting to take an entirely novel concept from an idea, through preclinical testing, and into clinical trials in people living with HIV and HBV. We are just getting started in terms of understanding how TCR therapies work in infectious diseases, but to see that the drug behaves in a predictable way is incredibly gratifying.
The next 5–10 years will be a steep learning curve, but we are already designing and building the next generation of therapies.
The early development of the ImmTAX platform was driven by foundational concepts and theory, but we have now entered a new, evidence-based, era.
What is truly exciting now is that, by interrogating how our molecules behave in the clinic, we are deriving key insights into their mechanism of action in patients. This feedback loop is helping us focus on parameters that correlate with clinical success, guiding us toward the next generation of molecules.
The application of immunotherapy to treat autoimmune diseases is in early stages, but has incredible potential. I believe this area will see the next wave of innovation, and I am very excited that our first autoimmune program, for type 1 diabetes, is entering the clinic this year.
Da:
https://www.technologynetworks.com/biopharma/blog/from-cancer-to-infectious-diseases-tcr-therapies-broaden-immunotherapeutic-horizons-412184?spl=c2bb54134e9943b794757bf04b63fa18&utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-_i4gSQnEzCVOzDZoUMLwhqPAO2c-uIi_adQS9Cb2hExBsK2WUa82MLSW066bV2szh2w3A142BIAb4Xkx6Rh4hYyOzDk2LqwoITyMwTBqisoIX0mIo&_hsmi=416811093&utm_content=416811093&utm_source=hs_email
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