I centenari svelano i segreti di un invecchiamento cerebrale sano / Centenarians Reveal Clues to Healthy Brain Aging
I centenari svelano i segreti di un invecchiamento cerebrale sano / Centenarians Reveal Clues to Healthy Brain Aging
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Con l'invecchiamento della popolazione mondiale, una delle domande scientifiche più urgenti non è più quanto a lungo viviamo, ma quanto bene viviamo.
Sebbene il morbo di Alzheimer ed il declino cognitivo siano spesso considerati conseguenze inevitabili dell'età avanzata, un numero limitato ma crescente di studi mette in discussione questa ipotesi. I centenari che mantengono una buona salute cognitiva fino al decimo decennio di vita offrono una rara e preziosa testimonianza di resilienza biologica.
La Professoressa Henne Holstege , docente ordinaria presso ilVlaams Instituut voor Biotechnologie/KU Leuven e professoressa associata presso l'Amsterdam University Medical Center, ha studiato questi individui eccezionali attraverso la lente della genetica, della neuropatologia e dell'invecchiamento biologico. Il suo lavoro più recente esplora se le misurazioni periferiche dell'invecchiamento, come gli orologi epigenetici derivati dal sangue, possano predire la sopravvivenza indipendentemente da patologie cerebrali o funzioni cognitive.
In questa intervista, Holstege ha spiegato perché i centenari rappresentano un esperimento naturale sull'invecchiamento sano, come i diversi sistemi di invecchiamento contribuiscono in modo indipendente alla mortalità e cosa ciò significhi per il futuro della ricerca sulla demenza.
Gli orologi epigenetici rivelano l'età biologica al di là del calendario
Che cosa sono gli orologi epigenetici e perché sono utili per studiare l'invecchiamento nei centenari?
Gli orologi epigenetici sono strumenti molecolari che stimano l'età biologica analizzando i modelli di metilazione del DNA che cambiano in modo prevedibile nel tempo. A differenza dell'età cronologica, queste misurazioni colgono la velocità con cui il corpo sembra invecchiare a livello sistemico.
"Gli orologi sono interessanti perché possono darci un'indicazione se una persona è biologicamente più giovane o più vecchia della sua età cronologica", ha affermato Holstege.
Holstege ed i suoi colleghi, tra cui il primo autore Yaran Zhang, volevano determinare se gli orologi epigenetici rimangono significativi anche in età estreme e se sono ancora associati ad esiti come la mortalità.
"Tra tutti gli orologi, quello di GrimAge sembra essere particolarmente robusto, anche alla sua età", ha affermato.
Sebbene non siano stati sviluppati specificamente per i centenari, Holstege ha sottolineato che "possono essere applicati a chiunque", risultando quindi utili per studiare perché alcuni individui mantengono una salute migliore e vivono più a lungo di altri.
A differenza degli orologi precedenti, che erano principalmente addestrati per stimare l'età cronologica, GrimAge è stato sviluppato per rilevare l'invecchiamento biologico legato alla mortalità. Nello studio, GrimAge è stato collegato allo spostamento mieloide legato all'età, in cui la proporzione di cellule mieloidi nel sangue periferico aumenta con l'età rispetto alle cellule linfoidi.
Come ha spiegato Holstege, "A quanto pare, la transizione mieloide si verifica ancora anche a queste età estreme e sembra contribuire al segnale legato alla mortalità rilevato da GrimAge " .
In che modo gli orologi epigenetici influenzano la ricerca sull'invecchiamento:
- Gli orologi epigenetici stimano l'età biologica utilizzando i modelli di metilazione del DNA.
- GrimAge si conferma un indicatore predittivo di mortalità anche nei centenari.
- I processi di invecchiamento legati al sistema immunitario continuano ad influenzare la sopravvivenza in età estreme.
I centenari cognitivamente sani come modello di resilienza all'Alzheimer
Cosa rende i centenari cognitivamente sani un gruppo particolarmente prezioso per comprendere la resilienza alla malattia di Alzheimer?
I fenotipi estremi spesso forniscono le informazioni biologiche più chiare, ed i centenari cognitivamente sani ne sono un perfetto esempio. Mentre la maggior parte degli individui, vivendo abbastanza a lungo, mostra prima o poi segni di declino cognitivo, questo sottogruppo sembra sfidare completamente tale traiettoria.
"C'è questo strano sottogruppo che proprio non ci riesce. Come fanno? Perché sono fatti così?" ha detto Holstege.
Per Holstege ed il suo gruppo, questo li rende particolarmente informativi.
“Dimostrano che è possibile mantenere la salute del cervello umano.” — Prof.ssa Henne Holstege
Questi individui fungono da esperimento naturale sulla resistenza alle malattie, e la genetica gioca un ruolo fondamentale in questa resilienza. Holstege ha descritto i centenari come "geneticamente protetti", sottolineando che la natura ha già risolto molti dei problemi che i ricercatori stanno cercando di affrontare.
"L'unica cosa che dobbiamo fare ora è decodificare tutto ciò e capire quali elementi genetici sono coinvolti nel mantenimento della salute del cervello e, nello specifico, come questi elementi regolano le cellule cerebrali per preservare la salute del cervello nonostante gli effetti dell'invecchiamento", ha affermato.
La speranza è che, se i ricercatori riusciranno a comprendere i meccanismi che regolano questo processo, si possano ottenere informazioni utili per coloro che presentano un rischio maggiore di sviluppare il morbo di Alzheimer.
Perché i centenari sono importanti per la ricerca sull'Alzheimer:
- Dimostrano che la salute cognitiva è possibile anche in età avanzata.
- La protezione genetica offre indizi sui meccanismi di resistenza alle malattie
L'invecchiamento periferico, la cognizione ed i biomarcatori contribuiscono in modo indipendente alla sopravvivenza
Avete osservato una notevole variabilità nell'invecchiamento epigenetico tra i centenari, ed in che modo questa si correlava al loro stato cognitivo od ai profili dei biomarcatori?
Il gruppo di Holstege ha osservato una notevole variabilità nell'invecchiamento epigenetico tra i centenari, e questa variabilità si è rivelata predittiva della mortalità. Tuttavia, volevano capire se questo effetto si sovrapponesse ad altri noti predittori di sopravvivenza, come le prestazioni cognitive od i marcatori di neurodegenerazione, inclusi i livelli plasmatici della catena leggera dei neurofilamenti (NfL).
Catena leggera del neurofilamento (NfL)
La NfL è una proteina strutturale presente negli assoni dei neuroni e viene rilasciata nel liquido cerebrospinale e nel sangue quando i neuroni sono danneggiati o degenerano. Di conseguenza, la NfL è ampiamente utilizzata come biomarcatore di danno neuroassonale e neurodegenerazione.
Hanno scoperto che l'età epigenetica, i punteggi cognitivi misurati dal Mini-Mental State Examination (MMSE) ed i livelli plasmatici di NfL predicevano la mortalità, ma per ragioni diverse. "Il motivo per cui questi orologi biologici predicono la mortalità è diverso dal motivo per cui la predicono i livelli plasmatici di NfL o il punteggio MMSE", ha spiegato Holstege.
Questa indipendenza implica che la combinazione di queste misure migliora la previsione della sopravvivenza.
Le loro scoperte sottolineano che l'invecchiamento non è un processo unico, ma un insieme di sistemi paralleli che declinano a velocità diverse. L'invecchiamento periferico, l'integrità cerebrale e la funzione cognitiva raccontano ciascuno una parte distinta della storia dell'invecchiamento.
“Diverse parti del nostro corpo contribuiscono in modo differente od indipendente al declino, e tutte meritano di essere studiate od esplorate più a fondo.” — Prof.ssa Henne Holstege
Sistemi di invecchiamento indipendenti influenzano la sopravvivenza:
- L'età epigenetica predice la mortalità indipendentemente dalla cognizione
- I livelli plasmatici di NfL e MMSE rilevano rischi biologici differenti.
- La combinazione di diverse misure migliora l'accuratezza della previsione di sopravvivenza.
Contrastare l'invecchiamento biologico per favorire la resilienza cognitiva.
Ritieni che gli interventi mirati ai processi biologici di invecchiamento potrebbero contribuire a promuovere la resilienza cognitiva in età avanzata?
Holstege ha sottolineato l'importanza della diagnosi precoce e della prevenzione. I progressi nella proteomica del plasma consentono ora ai ricercatori di stimare l'età biologica a livello dei singoli organi, identificando potenzialmente i processi patologici prima che compaiano i sintomi. Intervenire in questa fase potrebbe preservare la salute fisiologica generale e, di conseguenza, la funzionalità cerebrale.
"Se si riesce a curare un problema prima che compaiano i sintomi, si possono prevenire molti problemi", ha affermato.
Le prestazioni cognitive dipendono in larga misura anche dalla salute sistemica, in particolare dal metabolismo energetico e dalla funzione cardiovascolare. "Ciò che fa bene al cuore fa bene anche al cervello", ha affermato Holstege.
Prevenire o curare le malattie periferiche può quindi ridurre la vulnerabilità cognitiva, anche se non si interviene direttamente sulla patologia cerebrale.
Tuttavia, ha anche avvertito che non tutti i processi sono interconnessi. Alcune malattie specifiche del cervello possono progredire indipendentemente dalla salute periferica. La sfida consiste nel distinguere quali percorsi possono essere modificati a livello sistemico e quali richiedono un intervento neurologico mirato.
“Affrontare i problemi prima che si manifestino conclamati contribuirà sempre, alla fine, ad una vita più sana, e questo vale anche per il cervello.” — Prof.ssa Henne Holstege
Gli interventi contro l'invecchiamento possono proteggere le funzioni cognitive?
- La diagnosi precoce consente interventi preventivi
- La salute sistemica influenza fortemente la funzione cerebrale.
- Alcune malattie cerebrali possono rimanere indipendenti dall'invecchiamento periferico.
Le tecnologie multiomiche guidano la prossima fase della ricerca sull'invecchiamento.
Quali saranno i prossimi passi di questa ricerca?
Per Holstege, la longevità senza salute cognitiva ha scarso appeal. Il suo obiettivo principale è prevenire la demenza, non semplicemente prolungare la durata della vita.
"Penso che non abbia molto senso raggiungere i 100 anni se si sviluppa la demenza: a mio parere, dobbiamo prima risolvere questo problema", ha spiegato.
Questo interesse ha dato impulso ad un programma di ricerca incentrato sulla donazione del cervello da parte di centenari cognitivamente sani.
"Questi cervelli invecchiati senza demenza sono una miniera d'oro per la ricerca sulla neurodegenerazione; sappiamo esattamente come funzionavano i donatori centenari poco prima della morte, il che significa che ora possiamo chiederci: quali cambiamenti molecolari osserviamo nel cervello che si associano alle primissime fasi del declino cognitivo?", ha affermato Holstege.
"Questi primi passi sono importanti perché, se li riconosciamo, potremmo ancora essere in grado di arrestare un ulteriore progresso. Una volta che il danno cerebrale è troppo esteso, si raggiunge un punto di non ritorno", ha aggiunto.
I progressi tecnologici stanno rendendo tutto ciò possibile. Il sequenziamento a lettura lunga consente un'analisi dettagliata della struttura genomica, mentre la trascrittomica, la proteomica e la metabolomica a singola cellula rivelano come le differenze genetiche si traducano in funzioni cellulari. Holstege è particolarmente interessato alla causalità, ovvero a risalire alle origini genetiche della resilienza.
Integrando dati multiomici provenienti da diverse regioni cerebrali e tipi cellulari, il suo gruppo si propone di identificare i percorsi molecolari che preservano le funzioni cognitive nonostante l'età e la presenza di patologie.
Tecnologie che plasmano la ricerca sulla resilienza:
- La donazione del cervello consente confronti tra patologia e funzione cognitiva.
- Il sequenziamento a lettura lunga rivela la struttura e la regolazione genetica
- Gli approcci multiomici collegano i geni alla resilienza cellulare.
I centenari cognitivamente sani mettono in discussione convinzioni consolidate sull'invecchiamento, la demenza edil declino biologico. Il lavoro di Holstege dimostra che l'invecchiamento epigenetico periferico predice la sopravvivenza, evidenziando l'invecchiamento come un processo multisistemico. Combinando orologi molecolari, biomarcatori cerebrali e misurazioni cognitive, i ricercatori possono comprendere meglio i meccanismi che preservano la salute del cervello.
Punti chiave
- Gli orologi epigenetici rimangono predittivi della mortalità anche nei centenari
- L'invecchiamento periferico, la cognizione e la neurodegenerazione contribuiscono in modo indipendente alla sopravvivenza
- I meccanismi di resilienza genetica e molecolare sono fondamentali per un sano invecchiamento cerebrale.
- Le tecnologie multiomiche stanno accelerando la ricerca di strategie per la prevenzione della demenza.
ENGLISH
Epigenetic clocks and biomarkers reveal why some centenarians maintain brain health and survive longer.
As populations age globally, one of the most pressing scientific questions is no longer how long we live, but how well.
While Alzheimer’s disease and cognitive decline are often viewed as inevitable consequences of extreme old age, a small but growing body of evidence challenges this assumption. Centenarians who remain cognitively healthy into their tenth decade offer a rare and powerful window into biological resilience.
Prof. Henne Holstege, full professor at the Vlaams Instituut voor Biotechnologie/KU Leuven and associate professor at Amsterdam University Medical Center, has studied these exceptional individuals through the lens of genetics, neuropathology, and biological aging. Her recent work explores whether peripheral measures of aging, such as epigenetic clocks derived from blood, can predict survival independently of brain pathology or cognition.
In this interview, Holstege explained why centenarians are nature’s experiment in healthy aging, how different aging systems contribute independently to mortality, and what this means for the future of dementia research.
Epigenetic clocks reveal biological age beyond the calendar
What are epigenetic clocks, and why are they useful for studying aging in centenarians?
Epigenetic clocks are molecular tools that estimate biological age by analyzing DNA methylation patterns that change predictably over time. Unlike chronological age, these measures capture how quickly or slowly the body appears to be aging at a systemic level.
“The clocks are interesting because they can give us an indication of whether somebody is biologically younger or older than their chronological age,” said Holstege.
Holstege and her colleagues, including first author Yaran Zhang, wanted to determine whether epigenetic clocks remain meaningful even at extreme ages and whether they still associate with outcomes such as mortality.
“Of all clocks, the GrimAge clock seems to be pretty robust, even at that high age,” she said.
While not developed specifically for centenarians, Holstege emphasized that “they can be applied to anyone”, making them useful for studying why some individuals maintain better health and survive longer than others.
Unlike earlier clocks, which were mainly trained to estimate chronological age, GrimAge was developed to capture mortality-related biological aging. In the study, GrimAge was linked to age-related myeloid shift, in which the proportion of myeloid cells in the peripheral blood increases with age relative to lymphoid cells.
As Holstege explained, “Apparently, myeloid shift still takes place even at these extreme ages, and it appears to contribute to the mortality-related signal captured by GrimAge.”
How epigenetic clocks inform aging research:
- Epigenetic clocks estimate biological age using DNA methylation patterns
- GrimAge remains predictive of mortality even in centenarians
- Immune-related aging processes continue to shape survival at extreme ages
Cognitively healthy centenarians as a model of Alzheimer’s resilience
What makes cognitively healthy centenarians a particularly valuable group for understanding resilience to Alzheimer’s disease?
Extreme phenotypes often provide the clearest biological insights, and cognitively healthy centenarians represent exactly that. While most individuals eventually show signs of cognitive decline if they live long enough, this subgroup appears to defy that trajectory altogether.
“There's this odd subgroup that just doesn't. How do they do that? Why are they like that?” said Holstege.
For Holstege and her team, this makes them uniquely informative.
“They prove that maintaining brain health for humans is possible.” — Prof. Henne Holstege
These individuals function as a natural experiment in disease resistance, and genetics plays a large role in this resilience. Holstege described centenarians as “genetically protected,” emphasizing that nature has already solved many of the problems researchers are trying to address.
“The only thing now we need to do is to decode that and understand which genetic elements are involved in maintaining that brain health, and specifically, how these elements regulate brain cells to uphold brain health despite the effects of aging,” she said.
The hope is that if researchers can begin to recognize how this process is mechanistically controlled, it will provide information for those who have an increased risk of developing Alzheimer's disease.
Why centenarians matter for Alzheimer’s research:
- They demonstrate that cognitive health is possible at extreme age
- Genetic protection offers clues to disease resistance mechanisms
Peripheral aging, cognition, and biomarkers contribute independently to survival
Did you observe large variability in epigenetic aging among centenarians, and how did this relate to their cognitive status or biomarker profiles?
Holstege’s team observed substantial variability in epigenetic aging among centenarians, and this variability also predicted mortality. However, they wanted to know whether this effect overlapped with other known predictors of survival, such as cognitive performance or neurodegeneration markers, including plasma neurofilament light chain (NfL) levels.
Neurofilament light chain (NfL)
NfL is a structural protein found in the axons of neurons and is released into cerebrospinal fluid and blood when neurons are damaged or degenerating. As a result, NfL is widely used as a biomarker of neuroaxonal injury and neurodegeneration.
They found that epigenetic age, cognitive scores measured by the Mini-Mental State Examination (MMSE), and plasma NfL levels each predicted mortality—but for different reasons. “The reason why the clocks predict mortality is a different reason than why plasma NfL predicts it or why MMSE predicts it,” Holstege explained.
This independence means that combining these measures improves survival prediction.
Their findings underscore that aging is not a single process but a collection of parallel systems that decline at different rates. Peripheral aging, brain integrity, and cognitive function each tell a distinct part of the aging story.
“There are different parts of our physiques that are differentially contributing or independently contributing to decline, and all of them deserve to be researched or explored more deeply.” — Prof. Henne Holstege
Independent aging systems shape survival:
- Epigenetic age predicts mortality independently of cognition
- Plasma NfL and MMSE capture different biological risks
- Combining measures improves survival prediction accuracy
Targeting biological aging to support cognitive resilience
Do you think interventions targeting biological aging processes could help promote cognitive resilience later in life?
Holstege emphasized the importance of early detection and prevention. Advances in plasma proteomics now allow researchers to estimate biological age at the level of individual organs, potentially identifying disease processes before symptoms emerge. Intervening at this stage could preserve overall physiological health—and by extension, brain function.
“If you can treat a problem before you have symptoms, you can prevent a lot of issues,” she said.
Cognitive performance also depends heavily on systemic health, particularly energy metabolism and cardiovascular function. “What’s good for your heart is also good for your brain,” Holstege said.
Preventing or treating peripheral disease may therefore reduce cognitive vulnerability, even if it does not directly target brain pathology.
However, she also cautioned that not all processes are interconnected. Some brain-specific diseases may progress independently of peripheral health. The challenge lies in distinguishing which pathways can be modified systemically and which require targeted neurological intervention.
“Treating issues before they become an actual problem will, in the end, always contribute to a healthier life, and that will also include your brain.” — Prof. Henne Holstege
Can aging interventions protect cognition?
- Early detection enables preventative intervention
- Systemic health strongly influences brain function
- Some brain diseases may remain independent of peripheral aging
Multiomics technologies driving the next phase of aging research
What are the next steps for this research?
For Holstege, longevity without cognitive health holds little appeal. Her primary goal is preventing dementia, not merely extending lifespan.
“I think it doesn't really make any sense to reach 100 years if you develop dementia—in my opinion, we have to solve that problem first,” she explained.
This focus has driven a research program centered on brain donation from cognitively healthy centenarians.
“These brains that have aged without dementia are a goldmine for neurodegeneration research; we know exactly how the centenarian donors functioned right before death, which means that we can now ask; which molecular changes do we see in the brain that associate with the very first steps in the trajectory of cognitive decline,” said Holstege.
“These first steps are important because if we recognize those, we may still be able to put a halt to further progress. Once too much brain damage has occurred, we will hit a point of no return,” she added.
Technological advances are making this possible. Long-read sequencing allows detailed analysis of genomic structure, while single-cell transcriptomics, proteomics, and metabolomics reveal how genetic differences translate into cellular function. Holstege is particularly interested in causality—tracing resilience back to its genetic origins.
By integrating multiomics data across brain regions and cell types, her team aims to identify the molecular pathways that preserve cognition despite age and pathology.
Technologies shaping resilience research:
- Brain donation enables pathology–cognition comparisons
- Long-read sequencing reveals genetic structure and regulation
- Multiomics approaches link genes to cellular resilience
Cognitively healthy centenarians challenge long-held assumptions about aging, dementia, and biological decline. Holstege’s work shows that peripheral epigenetic aging predicts survival, highlighting aging as a multi-system process. By combining molecular clocks, brain biomarkers, and cognitive measures, researchers can better understand the mechanisms that preserve brain health.
Key takeaways
- Epigenetic clocks remain predictive of mortality even in centenarians
- Peripheral aging, cognition, and neurodegeneration contribute independently to survival
- Genetic and molecular resilience mechanisms are central to healthy brain aging
- Multiomics technologies are accelerating the search for dementia prevention strategies.
Da:
https://www.technologynetworks.com/genomics/articles/centenarians-reveal-clues-to-healthy-brain-aging-412447
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