La mappatura delle isole pancreatiche umane collega la composizione delle cellule endocrine al rischio di diabete di tipo 2. / Human Islet Map Links Endocrine Cell Composition to Type 2 Diabetes Risk
La mappatura delle isole pancreatiche umane collega la composizione delle cellule endocrine al rischio di diabete di tipo 2. / Human Islet Map Links Endocrine Cell Composition to Type 2 Diabetes Risk
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Nel più ampio studio di questo tipo, pubblicato su Nature Communications , il consorzio multisito Integrated Islet Distribution Program (IIDP) riporta un'analisi integrativa di isole pancreatiche umane provenienti da 299 donatori di organi non diabetici, generate dalle iniziative di fenotipizzazione e genotipizzazione nell'ambito dell'IIDP. L'IIDP è la principale fonte di isole pancreatiche umane per la ricerca negli Stati Uniti.
Lo studio ha applicato un approccio standardizzato per valutare in modo esaustivo la morfologia, la purezza e la vitalità delle isole pancreatiche. Il gruppo di ricerca ha collegato direttamente la composizione delle cellule endocrine delle isole ai profili fisiologici dinamici delle cellule beta e alfa ed alla genetica umana, inclusi i punteggi di rischio genetico (GRS) per il diabete di tipo 1 (T1D) ed il diabete di tipo 2 (T2D), e ha previsto l'ascendenza genetica in un gruppo eterogeneo di donatori di organi. I ricercatori hanno tenuto conto di potenziali fattori confondenti, quali caratteristiche demografiche e relative al processo di lavorazione delle isole, che hanno dimostrato di influenzare le risposte secretorie ormonali in vitro.
Le loro scoperte dimostrano che la composizione dei tre principali tipi di cellule endocrine delle isole pancreatiche - le cellule alfa produttrici di glucagone, le cellule beta produttrici di insulina e le cellule delta produttrici di somatostatina - influenza la capacità secretoria delle isole; che le donne e gli uomini presentano composizioni cellulari endocrine diverse; e che anche gli individui di diverse etnie o con ascendenze geneticamente prevedibili mostrano queste variazioni. I ricercatori hanno inoltre scoperto qualcosa di sorprendente riguardo alla genetica ed al diabete di tipo 2. I donatori con un rischio genetico più elevato di diabete di tipo 2 avevano maggiori probabilità di presentare una percentuale più alta di cellule delta nelle isole pancreatiche, misurata in base all'area delle cellule delta.
Questo è importante perché le cellule delta delle isole pancreatiche, sebbene relativamente poche, secernono l'ormone somatostatina, che sopprime la secrezione di insulina. Coerentemente con ciò, una percentuale più elevata di cellule delta è stata associata ad una minore secrezione di insulina. Inoltre, il gruppo ha esaminato l'espressione di oltre 300 geni implicati nel GRS del diabete di tipo 2 e ha riscontrato un arricchimento nelle cellule delta di almeno un fattore di trascrizione, HHEX, supportato da una serie di prove sul suo ruolo nell'identità e nella proliferazione delle cellule delta, e di altri (ad esempio, GLP1R) di elevata rilevanza traslazionale.
Nel complesso, questa ricerca dimostra l'efficacia dell'integrazione di dati multimodali per comprendere meglio i meccanismi della malattia, stabilire nessi causali ed individuare nuove direzioni per lo sviluppo di terapie e la prevenzione del diabete.
La composizione e le interazioni tra cellule alfa, beta e delta hanno implicazioni non solo per la comprensione della patogenesi del diabete, ma anche per la creazione di isole pancreatiche derivate da cellule staminali e di isole pancreatiche umane primarie modificate con CRISPR, in grado di eludere il sistema immunitario, per la terapia di sostituzione delle cellule beta.
L' IIDP ha sede presso l'Arthur Riggs Diabetes and Metabolism Research Institute del City of Hope, che ne è anche il direttore. Il gruppo di ricerca è composto da studiosi dell'Human Islet Phenotyping Program (HIPP) del Vanderbilt Health/Vanderbilt University, dell'Human Islet Genotyping Initiative (HIGI) dello Stanford Medicine, della Indiana University School of Medicine e del City of Hope. Sia l'HIPP che l'HIGI fanno parte dell'IIDP.
Le immagini di isole pancreatiche umane isolate, inclusa la visualizzazione delle cellule alfa, beta e delta, utilizzate in queste analisi sono accessibili tramite l' IIDP Islet Collection sulla piattaforma Pancreatlas, realizzata secondo i principi FAIR dagli autori di questo studio (Diane Saunders, PhD, Jean-Philippe Cartailler, PhD e Marcela Brissova, PhD) con il supporto del Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust. I punteggi di rischio genetico ed i dati funzionali sono disponibili tramite l'IIDP Research Data Repository.
Negli ultimi dieci anni, la conoscenza della biologia, della funzione e della composizione cellulare delle isole pancreatiche umane, nonché della loro associazione con la genetica umana, ha compiuto notevoli progressi, soprattutto grazie al lavoro dell'IIDP, dell'HIPP e dell'HIGI, ed al supporto di migliaia di ricercatori in tutto il mondo, che questi gruppi offrono fornendo isole pancreatiche di alta qualità e metodologie standardizzate per la genotipizzazione e la fenotipizzazione delle isole. Ciò garantisce che le isole vengano studiate in modo coerente, facilita l'integrazione dei dati generati dalla comunità scientifica che si occupa di diabete e promuove la collaborazione.
Si prevede che studi futuri sfrutteranno questo ricco set di dati per collegare le caratteristiche funzionali e la composizione delle isole pancreatiche a valutazioni multiomiche e per valutare queste relazioni in coorti di donatori, inclusi soggetti di controllo e pazienti con prediabete e diabete, in particolare per comprendere i contributi specifici delle cellule al rischio di diabete ed alla fisiopatologia della malattia.
Il consorzio IIDP ringrazia i donatori di organi e le loro famiglie per il loro sostegno, senza il quale lo studio delle isole pancreatiche umane non sarebbe possibile.
"Lavorare con le isole pancreatiche umane è un grande privilegio ed una grande responsabilità, poiché ogni preparazione di isole pancreatiche umane portata in laboratorio è accompagnata dal consenso della famiglia alla donazione di organi", ha dichiarato il gruppo. "Ci auguriamo che questo lavoro possa sensibilizzare l'opinione pubblica sulla donazione di organi a fini di ricerca, che ci ha aiutato a comprendere i fondamenti della biologia delle isole pancreatiche umane, e che apra la strada a nuove terapie e alla prevenzione del diabete".
Il gruppo spera inoltre che il suo lavoro contribuisca a rimuovere gli ostacoli alla terapia di sostituzione delle cellule beta mediante trapianto di isole pancreatiche umane negli Stati Uniti, soprattutto con la disponibilità di nuove terapie immunosoppressive prive di calcineurina
ENGLISH
A major human islet study uncovered new cellular clues linked to diabetes risk.
Diabetes is the most common and serious chronic disease worldwide, characterized by insufficient insulin to maintain proper blood glucose levels. It affects more than 12% of Americans and is the eighth leading cause of death in the U.S., with an estimated economic cost of more than $400 billion annually.
Mouse models of diabetes have advanced the understanding of disease pathophysiology; however, critical differences in the function and architecture of mouse and human pancreatic islets necessitate a comprehensive study of human islets to translate basic science research findings. Pancreatic islets are multicellular miniorgans containing endocrine cells that play a crucial role in regulating blood glucose.
In the largest study of its kind, published in Nature Communications, the multisite Integrated Islet Distribution Program (IIDP) consortium reports an integrative analysis of human islets from 299 organ donors without diabetes, generated by the phenotyping and genotyping initiatives within the IIDP. The IIDP is the largest source of human islets for research in the U.S.
The study applied a standardized approach to comprehensively evaluate pancreatic islet morphology, purity and viability. The investigative team directly linked islet endocrine cell composition to islet beta and alpha cell dynamic physiologic profiles and to human genetics, including genetic risk scores (GRS) for Type 1 diabetes (T1D) and Type 2 diabetes (T2D), and predicted genetic ancestry across a diverse group of organ donors. The investigators controlled for potentially confounding demographic and islet-processing features that have been shown to affect in vitro hormone secretory responses.
Their findings show that the composition of the three primary islet endocrine cell types - glucagon-producing alpha cells, insulin-producing beta cells, and somatostatin-producing delta cells — impacts islet secretory capacity; that females and males have different endocrine cell compositions; and that individuals of different ethnicities or genetically predicted ancestries also display these variations. Investigators also found something striking about genetics and T2D. Donors with a higher genetic risk of T2D were more likely to have a higher percentage of delta cells in the islets, as measured by delta cell area.
This matters because islet delta cells, although relatively few, secrete the hormone somatostatin, which suppresses insulin secretion. Consistent with this, a higher percentage of delta cells was associated with poorer insulin secretion. Moreover, the team examined expression of more than 300 genes implicated in the T2D GRS and found an enrichment in delta cells with at least one transcription factor, HHEX, supported by a body of evidence for a role in delta cell identity and proliferation, and others (e.g., GLP1R) of high translational relevance.
Overall, this investigation demonstrates the power of integrating multimodal data to better understand disease mechanisms, establish causality and generate new directions for therapeutic development and diabetes prevention.
The composition and interactions among alpha, beta and delta cells have implications not only for understanding diabetes pathogenesis but also for creating stem cell-derived islets and immune-system-evading CRISPR-edited primary human islets for beta-cell replacement therapy.
The IIDP is housed at and directed by City of Hope’s Arthur Riggs Diabetes and Metabolism Research Institute. Investigators with the Human Islet Phenotyping Program (HIPP) at Vanderbilt Health/Vanderbilt University, the Human Islet Genotyping Initiative (HIGI) at Stanford Medicine, Indiana University School of Medicine, and City of Hope make up the investigative team. The HIPP and the HIGI are both part of the IIDP.
Images of isolated human islets, including visualization of alpha, beta and delta cells, used in these analyses are accessible through the IIDP Islet Collection on the Pancreatlas platform, built on FAIR principles by authors of this study (Diane Saunders, PhD, Jean-Philippe Cartailler, PhD, and Marcela Brissova, PhD) with support from The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust. Genetic risk scores and functional data are available through the IIDP Research Data Repository.
Knowledge of human islet biology, function and cell composition, as well as their association with human genetics, has accelerated over the past decade, largely through the work of the IIDP, the HIPP and the HIGI, and through the thousands of investigators worldwide these groups support by providing high-quality pancreatic islets and standardized methodologies for islet genotyping and phenotyping. This ensures islets are studied consistently, facilitates integration of data generated across the diabetes research community, and fosters collaboration.
Future studies are expected to leverage this rich dataset to link islet functional characteristics and composition to multiomic assessments and evaluate these relationships in donor cohorts, including controls and those with prediabetes and diabetes, particularly to understand cell-specific contributions to diabetes risk and disease pathophysiology.
The IIDP consortium acknowledges the support of organ donors and their families, without whom their study of human pancreatic islets would not be possible.
“Working with human islets is a great privilege and responsibility, as each human islet preparation brought to the investigator’s laboratory is accompanied by family consent for organ donation,” the team stated. “We hope this work can raise awareness of organ donation for research, which has helped us understand the fundamentals of human islet biology, and will pave the way for new therapies and diabetes prevention.”
The team also hopes its work will help remove barriers to beta cell replacement therapy using human islet transplantation in the United States, especially as new calcineurin-free immunosuppressive therapies become available.
Da:
https://www.technologynetworks.com/cell-science/news/human-islet-map-links-endocrine-cell-composition-to-type-2-diabetes-risk-412577?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-8N53D48WwxpuURDcj33PgHZZSD90YGNBqhovOfm5-qBv8YKANX2m7JZ6mAYTT_PfqmSXfg6hV6YpRRN1aQbLH8Iq_JqH4P0gpcVCe6cOkalwBc6Qg&_hsmi=418944948&utm_content=418944948&utm_source=hs_email
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