La segnalazione del cortisolo emerge come fattore determinante della resistenza alla terapia del cancro alla prostata. / Cortisol Signaling Emerges as Driver of Prostate Cancer Therapy Resistance
La segnalazione del cortisolo emerge come fattore determinante della resistenza alla terapia del cancro alla prostata. / Cortisol Signaling Emerges as Driver of Prostate Cancer Therapy Resistance
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
In uno studio pubblicato oggi su EMBO Molecular Medicine , un team di ricerca internazionale guidato dal professor Yosef Yarden del Weizmann Institute of Science, insignito del Premio Israele, ha individuato una delle principali cause di questa resistenza. Una comune alterazione genetica, riscontrata in circa la metà dei tumori alla prostata – la fusione di due geni – permette ai tumori di eludere la loro dipendenza dagli ormoni maschili e di affidarsi invece ad un altro ormone steroideo: il cortisolo.
Utilizzando modelli murini di cancro alla prostata umano, il gruppo, guidato dal dottor Arunachalam Sekar, ha dimostrato che una terapia combinata mirata sia alla segnalazione androgenica che all'attività del cortisolo può sopprimere la crescita del tumore nel tempo e prolungare la sopravvivenza. Questi risultati suggeriscono una nuova strategia terapeutica per i pazienti i cui tumori presentano questa fusione genica.
Lo studio solleva anche un'importante questione clinica. I farmaci steroidei vengono spesso somministrati ai pazienti con carcinoma prostatico in stadio avanzato, ma i nuovi risultati indicano che nei tumori portatori della fusione genica, tale trattamento potrebbe in realtà favorire la crescita del cancro.
Dalla fusione genica alla strategia terapeutica
Nello studio, basato in parte su dati di pazienti umani ottenuti in collaborazione con il National Cancer Institute di Bethesda, nel Maryland, i ricercatori hanno scoperto come la fusione genica porti alla resistenza al trattamento. Il gene fuso produce una proteina che si lega al recettore dei glucocorticoidi (cortisolo), attivando geni che promuovono il cancro ed aiutando i tumori a eludere la terapia ormonale standard. Normalmente, la segnalazione androgenica sopprime questa via, ma quando l'attività androgenica viene bloccata dalla terapia, si attiva la via alternativa guidata dal cortisolo.
È importante sottolineare che il gruppo ha dimostrato come l'inibizione del recettore dei glucocorticoidi – o la riduzione della segnalazione del cortisolo – possa contrastare questo effetto. Nei modelli sperimentali, la combinazione di tali approcci con la terapia antiandrogena standard si è rivelata significativamente più efficace rispetto a ciascun trattamento somministrato singolarmente.
"Questi risultati suggeriscono che i pazienti con fusione genica potrebbero trarre beneficio da una terapia combinata", afferma Yarden. "Sottolineano inoltre la necessità di cautela nella prescrizione di steroidi, poiché questi farmaci possono attivare la via del cortisolo che permette al tumore di resistere al trattamento. Un farmaco che blocca i recettori del cortisolo è stato approvato il mese scorso dalla Food and Drug Administration statunitense per il cancro ovarico. Dato che questo farmaco ha mostrato risultati promettenti nei topi nel nostro studio, spero che si dimostri efficace anche nel cancro alla prostata."
ENGLISH
A gene fusion observed in some patients may help prostate cancer switch fuels and resist hormone therapy.
In a study published today in EMBO Molecular Medicine, an international research team led by Israel Prize laureate Prof. Yosef Yarden of the Weizmann Institute of Science identifies a major cause of this resistance. A common genetic alteration found in roughly half of prostate cancers – the fusion of two genes – enables tumors to bypass their dependence on male hormones and instead rely on another steroid hormone: cortisol.
Using mouse models of human prostate cancer, the team – led by Dr. Arunachalam Sekar – demonstrated that a combination therapy targeting both androgen signaling and cortisol activity can suppress tumor growth over time and extend survival. These findings suggest a new therapeutic strategy for patients whose tumors carry this gene fusion.
The study also raises an important clinical concern. Steroid drugs are often given to patients with advanced prostate cancer, but the new findings indicate that in tumors carrying the gene fusion, such treatment may actually promote cancer growth.
From gene fusion to treatment strategy
In the study – based in part on data from human patients obtained in collaboration with the National Cancer Institute in Bethesda, Maryland - the researchers uncovered how gene fusion leads to treatment resistance. The fused gene produces a protein that partners with the glucocorticoid (cortisol) receptor, activating cancer-promoting genes and helping tumors evade standard hormone therapy. Normally, androgen signaling suppresses this pathway, but when androgen activity is blocked by therapy, the alternative cortisol-driven pathway is switched on.
Importantly, the team showed that inhibiting the glucocorticoid receptor – or reducing cortisol signaling – can counteract this effect. In experimental models, combining such approaches with standard anti-androgen therapy proved significantly more effective than either treatment alone.
“These findings suggest that patients with gene fusion could benefit from combination therapy,” says Yarden. “They also highlight the need for caution when prescribing steroids, since these drugs may activate the cortisol pathway that allows the cancer to resist treatment. A drug that blocks cortisol receptors was approved last month by the U.S. Food and Drug Administration for ovarian cancer. Since this drug showed promising results in mice in our study, I hope it also proves successful in prostate cancer.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/cortisol-signaling-emerges-as-driver-of-prostate-cancer-therapy-resistance-412729
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