La terapia di stimolazione cerebrale ha ripristinato le connessioni cerebrali danneggiate dallo stress. / Brain Stimulation Therapy Restored Stress-Damaged Brain Connections

La terapia di stimolazione cerebrale ha ripristinato le connessioni cerebrali danneggiate dallo stress. / Brain Stimulation Therapy Restored Stress-Damaged Brain Connections

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori hanno scoperto come la TMS ripara i circuiti cerebrali danneggiati dallo stress e collegati alla depressione.

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una terapia non invasiva, approvata dalla FDA, che utilizza brevi impulsi magnetici per trattare la depressione, in particolare nei pazienti che non rispondono ai farmaci. Tuttavia, gli scienziati si sono a lungo sforzati di comprenderne il funzionamento a livello delle cellule e dei circuiti cerebrali.

Ora, i ricercatori dell'UCLA Health hanno aperto quella scatola nera.

In uno  studio  pubblicato su  Cell, un gruppo di ricercatori della Divisione di Neuromodulazione dell'UCLA ha presentato il primo modello preclinico che dimostra come una forma di TMS ad azione rapida ripari fisicamente i circuiti cerebrali danneggiati dallo stress, producendo effetti antidepressivi. In particolare, la TMS ha agito selettivamente su specifiche cellule cerebrali per ripristinare un canale di comunicazione interrotto nel cervello dei topi. Questi risultati potrebbero portare a terapie di stimolazione cerebrale più efficaci, precise e durature, non solo per la depressione, ma potenzialmente anche per un'ampia gamma di disturbi neurologici e psichiatrici. 

Lo studio è stato condotto congiuntamente dal Dr.  Scott Wilke, professore assistente di psichiatria e titolare della cattedra Penske Family in Neuromodulazione presso UCLA Health, e dalla Dr.ssa  Laura DeNardo , professoressa associata di fisiologia presso la David Geffen School of Medicine di UCLA.

"Questo lavoro unisce ciò che osserviamo in clinica con il tipo di informazioni a livello cellulare che si possono ottenere solo con strumenti neuroscientifici avanzati", ha affermato Wilke, che è anche psichiatra presso il Servizio Clinico e di Ricerca TMS dell'UCLA. "Per la prima volta, possiamo vedere esattamente quali cellule cerebrali vengono modificate da questo trattamento rapido e come tale ripristino favorisce il recupero dai comportamenti correlati alla depressione."

Nella stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), campi elettromagnetici pulsati vengono erogati tramite una bobina posizionata sul cuoio capelluto per stimolare in modo mirato l'attività cerebrale. Sebbene efficaci, i protocolli standard di rTMS richiedono in genere trattamenti giornalieri per 6 settimane o più. 

Negli ultimi anni, i clinici hanno sviluppato la stimolazione theta intermittente accelerata (aiTBS), che comprime il trattamento in soli cinque giorni e può produrre un rapido sollievo dai sintomi depressivi. Nonostante il crescente utilizzo clinico, le basi biologiche di questi effetti rapidi e duraturi sono rimaste in gran parte sconosciute. 

Per approfondire questo aspetto, il gruppo dell'UCLA ha collaborato con gli scienziati dei National Institutes of Health per inventare un nuovo metodo che consentisse di stimolare il cervello dei topi in modo simile a come vengono trattati i pazienti in clinica. Utilizzando topi esposti a stress cronico per simulare la depressione, i ricercatori sono stati in grado di stimolare gli animali svegli monitorando l'attività cerebrale in tempo reale. 

I ricercatori hanno scoperto che lo stress cronico causava la perdita delle spine dendritiche nei neuroni della corteccia prefrontale, ovvero minuscole protuberanze che supportano la comunicazione sinaptica tra le cellule cerebrali. Questa perdita di strutture sinaptiche è stata osservata in diversi tipi di neuroni. 

Hanno scoperto che un solo giorno di aiTBS ripristinava queste connessioni perse e portava a una maggiore attività durante i comportamenti correlati alla depressione, ma solo in una specifica classe di neuroni noti come neuroni intratelencefalici (IT). Altri tipi di neuroni vicini non risultavano sostanzialmente influenzati. 

"Inizialmente pensavamo che la TMS potesse influenzare in modo generalizzato la corteccia prefrontale, ma invece gli effetti si sono rivelati sorprendentemente precisi", ha affermato Michael Gongwer, primo autore dello studio e dottorando in medicina presso l'UCLA Health. "Vedere le strutture sinaptiche perdute riemergere e poi osservare quegli stessi neuroni riacquistare attività durante il comportamento è stato incredibilmente emozionante". 

Quando i ricercatori hanno bloccato selettivamente l'attività dei neuroni IT durante la stimolazione, gli effetti antidepressivi sono scomparsi, dimostrando che questi neuroni sono essenziali per i benefici comportamentali della terapia. 

"Lo stress interrompe l'impalcatura strutturale su cui i neuroni fanno affidamento per comunicare", ha affermato DeNardo. "Ripristinando tali strutture nei neuroni IT, la stimolazione riattiva i circuiti che supportano il comportamento adattivo."

I ricercatori hanno osservato rapidi miglioramenti nei comportamenti legati allo stress entro 24 ore dal trattamento. È importante sottolineare che questi effetti terapeutici sul comportamento sono persistiti per almeno una settimana dopo un solo giorno di stimolazione e sono stati accompagnati da cambiamenti strutturali stabili nei neuroni IT. 

"Ciò che colpisce è che non si tratta solo di un cambiamento temporaneo nell'attività", ha affermato Wilke. "Il trattamento ripristina la struttura neuronale in un modo che consente il recupero della normale funzione dei circuiti e del comportamento." 

Sebbene i modelli animali non possano riprodurre appieno la complessità della depressione umana, lo studio fornisce alcune delle prove più solide finora disponibili su come la stimolazione cerebrale possa produrre rapidamente effetti terapeutici a livello cellulare e di circuiti neurali. 

Oltre alla depressione, la TMS viene utilizzata per trattare disturbi come il dolore cronico, il disturbo ossessivo-compulsivo, il disturbo da stress post-traumatico e l'acufene, tutte condizioni che derivano da una disfunzione in specifici circuiti cerebrali. Questa ricerca apre la strada a nuove opportunità per rendere i trattamenti di neuromodulazione ancora più efficaci. 

"Ogni paziente è unico", ha affermato Wilke. "Studiando questi trattamenti sui topi, possiamo testare sistematicamente come diversi parametri di stimolazione rimodellano i circuiti cerebrali, il che potrebbe in definitiva aiutarci a personalizzare le terapie di neuromodulazione per i singoli pazienti." 

ENGLISH

Researchers discovered how TMS repairs stress-damaged brain circuits linked to depression.

Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive, FDA-approved therapy that uses brief magnetic pulses to treat depression, particularly in patients who do not respond to medication. Yet scientists have long struggled to understand how it works at the level of brain cells and circuits.

Now, researchers at UCLA Health have opened that black box.

In a study published in Cell, a collaborative team out of the UCLA Neuromodulation Division reported the first preclinical model showing how a fast-acting form of TMS physically repairs brain circuits disrupted by stress to produce antidepressant effects. Remarkably, TMS selectively targeted specific brain cells to restore a disrupted communication channel in the brains of mice. The findings could lead to brain stimulation therapies that are more effective, precise and longer lasting, not only for depression, but potentially for a wide range of neurological and psychiatric disorders. 

The study was co-led by Dr. Scott Wilke, assistant professor of psychiatry and the Penske Family Chair in Neuromodulation at UCLA Health, and Dr. Laura DeNardo, associate professor of physiology in the David Geffen School of Medicine at UCLA

“This work brings together what we see in the clinic with the kind of cellular-level insight you can only get from advanced neuroscience tools”, said Wilke, who is also a psychiatrist with the UCLA TMS Clinical and Research Service. “For the first time, we can see exactly which brain cells are changed by this rapid treatment and how that restoration supports recovery of depression-related behaviors.

In repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS), pulsed electromagnetic fields are delivered through a coil placed on the scalp to focally stimulate brain activity. While effective, standard rTMS protocols typically require daily treatments over 6 weeks or longer. 

In recent years, clinicians have developed accelerated intermittent theta burst stimulation (aiTBS), which compresses treatment into just five days and can produce rapid relief of depressive symptoms. Despite growing clinical use, the biological basis of these fast and long-lasting effects remained largely unknown. 

To investigate this, the UCLA team collaborated with scientists at the National Institutes of Health to invent a novel method that enables them to stimulate the mouse brain in a way that is similar to how patients are treated in the clinic. Using mice exposed to chronic stress to simulate depression, the researchers were able to stimulate awake animals while monitoring brain activity in real time. 

The researchers discovered that chronic stress caused neurons in the prefrontal cortex to lose dendritic spines, which are tiny protrusions that support synaptic communication between brain cells. This loss of synaptic structures was observed across multiple neuron types. 

They found just one day of aiTBS restored these lost connections and led to enhanced activity during depression-related behaviors but only in a specific class of neurons known as intratelencephalic (IT) neurons.  Other neighboring neuron types were largely unaffected. 

“We initially thought TMS might broadly affect the prefrontal cortex, but instead the effects were surprisingly precise,” said Michael Gongwer, the study’s first author and an MD-PhD student at UCLA Health. “Seeing lost synaptic structures re-emerge and then seeing those same neurons regain activity during behavior was incredibly exciting” 

When the researchers selectively blocked IT neuron activity during stimulation, the antidepressant effects disappeared, demonstrating that these neurons are essential for the therapy’s behavioral benefits. 

“Stress disrupts the structural scaffolding neurons rely on to communicate,” said DeNardo. “By restoring those structures in IT neurons, the stimulation re-engages circuits that support adaptive behavior.”

The researchers observed rapid improvements in stress-related behaviors within 24 hours of treatment. Importantly, these therapeutic effects on behavior persisted for at least one week after only a single day of stimulation and were accompanied by stable structural changes in IT neurons. 

“What’s striking is that this isn’t just a temporary shift in activity,” Wilke said. “The treatment restores neuronal structure in a way that allows normal circuit function and behavior to recover.” 

While animal models cannot fully capture the complexity of human depression, the study provides some of the strongest evidence to date for how brain stimulation can rapidly produce therapeutic effects at the cellular and circuit level. 

Beyond depression, TMS is being used for disorders including chronic pain, OCD, PTSD, and tinnitus, which are all conditions which arise from dysfunction in specific brain circuits. This research points towards opportunities to make neuromodulation treatments even more effective. 

“Every patient is unique,” Wilke said. “By studying these treatments in mice, we can systematically test how different stimulation parameters reshape brain circuits, which may ultimately help us tailor neuromodulation therapies to individual patients.” 

Da:

https://www.technologynetworks.com/tn/news/brain-stimulation-therapy-restored-stress-damaged-brain-connections-412436