La terapia genica ETX101 migliora le crisi epilettiche e lo sviluppo neurologico nella sindrome di Dravet nella fase I/II / Gene Therapy ETX101 Improves Seizures and Neurodevelopment in Dravet Syndrome in Phase I/II

 La terapia genica ETX101 migliora le crisi epilettiche e lo sviluppo neurologico nella sindrome di Dravet nella fase I/II / Gene Therapy ETX101 Improves Seizures and Neurodevelopment in Dravet Syndrome in Phase I/II

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa 

La sindrome di Dravet rappresenta da tempo una delle epilessie pediatriche più complesse da trattare in neurologia e medicina genetica. Causata principalmente da varianti con perdita di funzione del gene SCN1A, la malattia si manifesta nell'infanzia con convulsioni febbrili prolungate e si evolve in una condizione cronica caratterizzata da epilessia resistente al trattamento, ritardo dello sviluppo e significativa morbilità. In occasione del congresso annuale dell'American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT), la comunità scientifica che si occupa di terapia genica e cellulare si sta concentrando su approcci in grado non solo di ridurre le convulsioni, ma anche di modificare il decorso dello sviluppo che caratterizza la malattia. Il simposio presidenziale di quest'anno presenta nuovi dati su ETX101, una terapia sperimentale di regolazione genica sviluppata da Encoded Therapeutics, che sembra promettente su entrambi i fronti.

Encoded Therapeutics, un'azienda biotecnologica in fase clinica che sviluppa farmaci genetici di precisione per gravi disturbi neurologici, ha creato ETX101, una terapia monodose basata su AAV9 progettata per aumentare l'espressione di SCN1A. Anziché sostituire o modificare il gene, ETX101 mira a ripristinare la funzione fisiologica del canale del sodio negli interneuroni inibitori. Il programma POLARIS di Fase I/II dell'azienda sta valutando la terapia in diversi centri internazionali su bambini di età compresa tra sei mesi e sette anni.

I dati presentati al Simposio Presidenziale dell'ASGCT ampliano il profilo clinico emergente di ETX101, includendo ulteriori pazienti, i primi risultati relativi al dosaggio più elevato ed un follow-up a lungo termine. Nell'intera coorte, il trattamento con una singola dose intracerebroventricolare ha prodotto un effetto antiepilettico robusto e dose-dipendente, che si è mantenuto per 52 settimane di osservazione. Al terzo livello di dosaggio, i bambini hanno sperimentato una riduzione mediana delle crisi epilettiche di circa il 76%, un risultato notevole considerando che questa fase dello sviluppo è tipicamente associata ad un aumento del carico epilettico nonostante le terapie standard. I primi dati relativi al dosaggio più elevato suggeriscono risposte ancora più marcate nei partecipanti che non hanno ricevuto sirolimus, in linea con le evidenze precliniche che indicano come il farmaco possa attenuare l'espressione proteica.

Oltre al controllo delle crisi epilettiche, la terapia sembra influenzare ambiti dello sviluppo che raramente migliorano nella sindrome di Dravet. I bambini che hanno completato un anno di follow-up hanno dimostrato progressi misurabili nella comunicazione, nella funzione motoria ed in altri comportamenti adattivi, valutati tramite le scale di comportamento adattivo di Vineland compilate dai genitori. Particolarmente significative sono state le traiettorie dei bambini trattati prima dei due anni. In questo gruppo, le valutazioni cognitive hanno mostrato una divergenza precoce e duratura rispetto alla stagnazione osservata nello studio ENVISION sulla storia naturale della malattia, con traiettorie più coerenti con lo sviluppo neurotipico nel corso del primo anno successivo al trattamento.

Famiglie e medici hanno preso atto del duplice segnale emerso dai dati dello studio POLARIS. "I genitori di bambini affetti da sindrome di Dravet vivono con la paura di ogni crisi epilettica e con il dolore di vedere il proprio sviluppo arrestarsi", ha affermato Mary Anne Meskis, CEO della Dravet Syndrome Foundation. "Vedere una riduzione precoce e significativa delle crisi epilettiche, accompagnata da progressi significativi nello sviluppo, è profondamente incoraggiante. Le famiglie aspettavano da tempo terapie che non si limitassero a gestire i sintomi, ma che dessero ai loro figli la possibilità di continuare ad apprendere e crescere".

Il direttore medico di Encoded, Sal Rico, MD, PhD, ha sottolineato l'importanza dei risultati. "Vedere questi bambini non solo ottenere una riduzione duratura delle crisi epilettiche, ma anche mostrare i primi segni di un recupero neuroevolutivo è davvero straordinario", ha affermato. "Questi dati rafforzano la nostra convinzione che ETX101 abbia il potenziale per cambiare il corso della malattia e le prospettive future per la comunità affetta dalla malattia di Dravet."

ETX101 è stato ben tollerato a tutti e quattro i livelli di dosaggio, senza eventi avversi gravi correlati al trattamento. L'aumento delle transaminasi, un effetto noto della classe AAV, è stato il riscontro più comune correlato al trattamento; era asintomatico e si è risolto con la gestione standard.

Mentre la comunità ASGCT continua ad esplorare i confini della medicina genetica, i primi risultati di ETX101 evidenziano le promettenti potenzialità della regolazione genica mirata come modalità terapeutica. Per una patologia come la sindrome di Dravet, la possibilità di intervenire sia sulle crisi epilettiche che sul ritardo dello sviluppo rappresenta un momento cruciale per il settore.

ENGLISH

Dravet syndrome has long represented one of the most challenging pediatric epilepsies encountered in neurology and genetic medicine. Caused primarily by loss‑of‑function variants in SCN1A, the disorder emerges in infancy with prolonged febrile seizures and evolves into a lifelong condition marked by treatment‑resistant epilepsy, developmental delay, and significant morbidity. As the gene and cell therapy community gathers for the American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) Annual Meeting, the field’s attention is turning toward approaches capable not only of reducing seizures but also of altering the developmental trajectory that defines the disorder. This year’s Presidential Symposium features new data on ETX101, an investigational gene regulation therapy from Encoded Therapeutics, that appears to move the needle on both fronts.

Encoded Therapeutics, a clinical‑stage biotechnology company developing precision genetic medicines for severe neurological disorders, has engineered ETX101 as a one‑time AAV9‑based therapy designed to increase expression of SCN1A. Rather than replacing or editing the gene, ETX101 aims to restore physiologic sodium channel function in inhibitory interneurons. The company’s Phase I/II POLARIS program is evaluating the therapy across multiple international sites in children ranging from six months to seven years of age.

The dataset presented at the ASGCT Presidential Symposium expands the emerging clinical profile of ETX101, incorporating additional patients, early readouts from the highest dose level, and longer‑term follow‑up. Across the cohort, treatment with a single intracerebroventricular dose produced a robust and dose‑dependent antiseizure effect that persisted through 52 weeks of observation. At dose level three, children experienced a median seizure reduction of approximately 76%, a notable finding given that this developmental window is typically associated with escalating seizure burden despite standard therapies. Early data from the top dose level suggest even stronger responses in participants who did not receive sirolimus, consistent with preclinical evidence that the drug can dampen protein expression.

Beyond seizure control, the therapy appears to influence developmental domains that are rarely improved in Dravet syndrome. Children who reached one year of follow‑up demonstrated measurable gains across communication, motor function, and other adaptive behaviors, as assessed by caregiver‑reported Vineland Adaptive Behavior Scales. Particularly striking were the trajectories of children treated before age two. In this group, cognitive assessments showed early and sustained divergence from the stagnation observed in the ENVISION natural history study, with trajectories more consistent with neurotypical development over the first year after treatment.

Families and clinicians have taken note of the dual signal emerging from the POLARIS dataset. “Parents of children with Dravet syndrome live with the fear of every seizure and the heartbreak of watching development stall,” said Mary Anne Meskis, CEO of the Dravet Syndrome Foundation. “To see the early and robust seizure reductions paired with meaningful developmental gains is profoundly encouraging. Families have been waiting for therapies that don’t just manage symptoms but give their children a chance to keep learning and growing.”

Encoded’s chief medical officer, Sal Rico, MD, PhD, underscored the significance of the findings. “Watching these young children not only achieve durable seizure reduction but also show early evidence of neurodevelopmental rescue is truly remarkable,” he said. “These data reinforce our belief that ETX101 has the potential to change the course of the disease and future outlook for the Dravet community.”

ETX101 has been well tolerated across all four dose levels, with no treatment‑related serious adverse events. Transaminase elevations, a known AAV class effect, were the most common treatment‑related finding; they were asymptomatic and resolved with standard management.

As the ASGCT community continues to explore the boundaries of genetic medicine, ETX101’s early results highlight the promise of targeted gene regulation as a therapeutic modality. For a disorder like Dravet syndrome, the possibility of addressing both seizures and developmental delay marks an important moment for the field.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/genome-editing/gene-therapy-etx101-improves-seizures-and-neurodevelopment-in-dravet-syndrome-in-phase-i-ii/?_hsenc=p2ANqtz--FJz0ziTBuCPLhffpqnKwVn6tCemeEcPp6WcpoSjHMmNt44WEYN6Vp2sQ7d83f2J3f-LLGS1vz_kRfzcuPt4-HFUzTgwLgARFu7Fgxd2ezDe3uq7c&_hsmi=418588000