L'aumento precoce del glucagone è collegato alla MASLD nel diabete di tipo 2 / Early Glucagon Elevation Linked to MASLD in Type 2 Diabetes

L'aumento precoce del glucagone è collegato alla MASLD nel diabete di tipo 2 / Early Glucagon Elevation Linked to MASLD in Type 2 Diabetes

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori del Centro tedesco per il diabete hanno scoperto che il glucagone, un ormone considerato il contrappeso all'insulina, presenta livelli elevati nelle prime fasi del diabete di tipo 2 (T2D) ed è strettamente correlato allo sviluppo della steatosi epatica associata a disfunzione metabolica ( MASLD ). I risultati, pubblicati sulla rivista Diabetes Care, indicano che la disregolazione del glucagone si verifica subito dopo la diagnosi di diabete di tipo 2 ed è associata all'accumulo di grasso nel fegato. Queste informazioni potrebbero portare ad un cambiamento nella comprensione della progressione della MASLD e suggerire nuove strategie terapeutiche.

"I nostri risultati evidenziano che il diabete di tipo 2 non dovrebbe essere considerato esclusivamente dal punto di vista dell'azione dell'insulina. Il fegato e la regolazione del glucagone svolgono un ruolo speciale nel metabolismo", ha affermato l'autore senior Michael Roden, MD, direttore scientifico del Centro tedesco per il diabete.

Lo scopo della ricerca era quello di affrontare le questioni irrisolte relative all'attività del glucagone nelle fasi iniziali del diabete di tipo 2 ed al modo in cui essa possa influenzare lo sviluppo della steatosi epatica (MASLD). Sebbene l'insulino-resistenza sia un tema centrale nella ricerca sul diabete, è noto che il glucagone contribuisce anche all'aumento della glicemia stimolando la produzione epatica di glucosio. La MASLD è frequente anche nelle persone con diabete di tipo 2, tuttavia l'interazione tra il grasso epatico e la regolazione del glucagone non è ancora del tutto chiara.

Per studiare il ruolo del glucagone in questo contesto, i ricercatori hanno analizzato 50 adulti con diabete di tipo 2 di recente diagnosi e 50 persone con normale tolleranza al glucosio, abbinate per età, sesso ed indice di massa corporea. I partecipanti sono stati sottoposti a test di tolleranza al pasto misto per valutare il glucagone e i suoi metaboliti, a clamp iperinsulinemico-euglicemico per misurare la sensibilità all'insulina ed ad esami di imaging mediante spettroscopia di risonanza magnetica e risonanza magnetica per quantificare il contenuto lipidico epatico ed il grasso viscerale.

I dati risultanti hanno indicato che le persone con diagnosi recente di diabete di tipo 2 presentavano livelli significativamente più elevati di grasso epatico e livelli elevati di glucagone sia a digiuno che dopo i pasti.

"Gli individui con diabete di tipo 2 presentavano un contenuto di grasso epatico (HLC) superiore di circa il 65%, così come livelli di glucagonemia a digiuno e postprandiale più elevati (rispettivamente del 30% e del 75%) rispetto a quelli con normale tolleranza al glucosio (NGT)", ha osservato la ricerca. La presenza di MASLD, piuttosto che il diabete stesso, era associata a livelli più elevati di glucagone a digiuno. Livelli elevati di glucagone dopo un pasto erano specificamente collegati al contenuto di grasso epatico nelle persone con diabete di tipo 2.

Queste associazioni erano indipendenti dalla sensibilità all'insulina e dal tessuto adiposo viscerale. "L'iperglucagonemia a fronte di un HLC più elevato nel diabete di tipo 2 in fase iniziale non è dovuta a differenze nella sensibilità all'insulina o nei metaboliti glucagonotropici, ma potrebbe suggerire una resistenza epatica al glucagone", hanno scritto i ricercatori.

Lo studio ha anche esaminato il ruolo degli amminoacidi e degli acidi grassi non esterificati (NEFA), che ricerche precedenti avevano suggerito fungessero da mediatori della secrezione di glucagone. Tuttavia, la ricerca attuale non ha confermato questa ipotesi. "Questo studio dimostra che 1) le concentrazioni di glucagone a digiuno sono elevate e strettamente associate alla MASLD già nei pazienti con diabete di tipo 2 di recente diagnosi e 2) l'aumento dei livelli di glucagone postprandiale è positivamente correlato all'HLC solo nei pazienti con diabete di tipo 2 in fase iniziale, ma non con NGT... ma 3) né gli amminoacidi né i NEFA mediano questa relazione epatopancreatica", hanno scritto i ricercatori.

Questi risultati potrebbero dare impulso allo sviluppo attuale di farmaci a base di glucagone, inclusi agonisti doppi e tripli che agiscono sui recettori delle incretine e del glucagone, già oggetto di studio per il trattamento della MASLD. Lo studio suggerisce che un'alterata fisiologia del glucagone nel diabete di tipo 2 possa influenzare la risposta dei pazienti ai farmaci e che le differenze nella segnalazione del glucagone possano contribuire a spiegare perché alcune terapie sembrano meno efficaci nei soggetti diabetici rispetto a quelli non diabetici.

Sebbene questo studio fosse trasversale e non stabilisca un rapporto di causalità, i ricercatori hanno sottolineato le associazioni coerenti riscontrate in diverse misurazioni metaboliche come prova a supporto di ulteriori indagini. Ulteriori studi potrebbero determinare se la resistenza epatica al glucagone possa essere misurata e trattata direttamente. La ricerca futura si concentrerà anche sulla possibilità di modificare la segnalazione del glucagone per alterare la progressione della MASLD e del diabete di tipo 2, e su come le nuove terapie in fase di sviluppo possano essere personalizzate per i pazienti con profili metabolici differenti.

ENGLISH

Researchers at the German Diabetes Centre have found that glucagon, a hormone that is considered to be a counterbalance to insulin, is elevated early in type 2 diabetes (T2D) and closely linked to the development of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD). The findings, published in the journal Diabetes Care, indicate that dysregulation of glucagon occurs soon after diagnosis of type 2 diabetes and is associated with liver fat accumulation, information that could prompt a shift in the understanding of how MASLD progresses and suggesting new ways to treat it.

“Our findings highlight that type 2 diabetes should not be viewed solely from the perspective of insulin action. The liver and the regulation of glucagon play a special role in metabolism,” said senior author Michael Roden, MD, scientific director of the German Diabetes Centre.

The aim of the research was to address unresolved questions about the activity of glucagon in early type 2 diabetes and how it may influence the development of fatty liver disease (MASLD). While insulin resistance is central to diabetes research, glucagon is also known to contribute to elevated blood glucose by stimulating hepatic glucose production. MASLD is also common in people with type 2 diabetes, yet the interaction between liver fat and glucagon regulation is not well understood.

To investigate glucagon’s role in this regard, the researchers analyzed 50 adults with newly diagnosed type 2 diabetes and 50 people with normal glucose tolerance matched for age, sex, and body mass index. Participants underwent mixed-meal tolerance tests to assess glucagon and metabolites, hyperinsulinemic-euglycemic clamps to measure insulin sensitivity, and imaging using magnetic resonance spectroscopy and MRI to quantify hepatic lipid content and visceral fat.

The resulting data indicated that those people with newly diagnosed type 2 diabetes had significantly higher liver fat and elevated glucagon levels both when fasting and after meals.

“Individuals with T2D had an ∼65% higher HLC as well as higher fasting and postprandial glucagonemia (∼30% and ∼75%) than those with NGT,” the research noted. The presence of MASLD, rather than diabetes itself, was associated with higher fasting glucagon levels. Elevated glucagon levels after a meal were specifically linked to liver fat content in those people with type 2 diabetes.

These associations were independent of insulin sensitivity and visceral adipose tissue. “Hyperglucagonemia in the face of higher HLC in early T2D is not due to differences in insulin sensitivity or glucagonotropic metabolites but could suggest hepatic glucagon resistance,” the researchers wrote.

The study also addressed the role of amino acids and nonesterified fatty acids (NEFAs), which previous research has suggested serve as mediators of glucagon secretion. But the current research did not show this to be the case. “This study demonstrates that 1) fasting glucagon concentrations are elevated and tightly associated with MASLD already in newly diagnosed T2D and 2) increased postprandial glucagon levels are positively linked to HLC only in early T2D, but not NGT… but 3) neither amino acids nor NEFAs mediate this hepatopancreatic relationship,” the researchers wrote.

These findings could boost current development of glucagon-based drugs, including dual- and triple-agonists targeting incretin and glucagon receptors, which are already being studied for the treatment of MASLD. The study implicates that altered glucagon physiology in type 2 diabetes may influence how patients respond to drugs, and differences in glucagon signaling may help explain why some therapies appear less effective in individuals with diabetes compared to those without.

While this study was cross-sectional and does establish causality, the researchers pointed to the consistent associations across multiple metabolic measurements as evidence to support further investigation. Additional work could determine whether hepatic glucagon resistance can be directly measured and targeted. Future research will also focus on finding out whether modifying glucagon signaling can alter the progression of MASLD and type 2 diabetes, and how new therapies in development can be personalized for patients with different metabolic profiles.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/patient-care/early-glucagon-elevation-linked-to-masld-in-type-2-diabetes/?_hsenc=p2ANqtz-98OaZdPzEXbL16-kDXgBM6op-9jUq4ZtsGpCOy27uc1Dr8Se30jWzmFnsjkewr3kzVuLf2UVE_7fVQSnAp8p707c_78lPVS6MgYzwDoApgdVBTMrI&_hsmi=417693325