Perché la perdita di peso dovuta al GLP-1 può variare da individuo ad individuo / Why GLP-1 Weight Loss May Vary Between Individuals

Perché la perdita di peso dovuta al GLP-1 può variare da individuo ad individuo. Il procedimento del brevetto ENEA RM2012A000637 è molto utile in questo tipo di applicazione. / Why GLP-1 Weight Loss May Vary Between Individuals. The procedure of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this type of application.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Nei topi, l'aumento della segnalazione neuronale del cAMP è stato associato alla perdita di peso indotta dal GLP-1, ma le risposte a lungo termine sono risultate variabili

Un gruppo di ricercatori dei National Institutes of Health (NIH) ha svelato nuovi dettagli sugli eventi innescati dagli agonisti del recettore GLP-1 all'interno dei neuroni, finora in gran parte inesplorati. Uno studio sui topi ha identificato processi di segnalazione intracellulare chiave legati agli effetti dimagranti del farmaco GLP-1 semaglutide. I risultati migliorano la nostra comprensione di come i GLP-1, sempre più diffusi, possano influenzare il comportamento umano ed individuano nuove opportunità per potenzialmente migliorare il trattamento.

I benefici degli agonisti del GLP-1 in termini di perdita di peso sono ben documentati e gli scienziati conoscono generalmente le regioni cerebrali associate a questi effetti. Tuttavia, rimangono aperti diversi interrogativi, come ad esempio perché le risposte al farmaco differiscono tra i pazienti e perché, nella maggior parte dei casi, gli effetti si stabilizzano nel tempo.

"Sappiamo molto meno sui dettagli tecnici di ciò che accade all'interno dei neuroni che questi farmaci prendono di mira. Approfondendo questi meccanismi, stiamo iniziando a rispondere ad alcune di queste domande", ha affermato il coautore corrispondente Andrew Lutas, Ph.D., ricercatore presso il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) del NIH.

Gli esperimenti condotti dalla prima autrice Claire Gao, Ph.D., ricercatrice post-dottorato presso il National Institute of General Medical Sciences (NIGMS) del NIH, hanno utilizzato una tecnica di imaging a fluorescenza per esplorare l'attività intracellulare indotta dalla semaglutide nel tessuto cerebrale vivente dei topi. Inibendo o rimuovendo selettivamente diverse molecole di segnalazione intracellulare, i ricercatori sono stati in grado di identificare quali fossero le più importanti per la perdita di peso.

I ricercatori hanno scoperto che gli effetti dimagranti del farmaco dipendevano da un aumento dei livelli della molecola di segnalazione adenosina monofosfato ciclico, o cAMP, nell'area postrema, una regione del cervello che contiene circuiti correlati all'appetito. Tuttavia, questi aumenti variavano da neurone a neurone.

"Non si è trattato di un fenomeno del tipo 'tutto o niente'. Abbiamo osservato che le risposte del cAMP nelle diverse cellule variavano lungo un continuum", ha affermato il coautore corrispondente Michael Krashes, Ph.D., ricercatore senior presso il NIDDK.

Alcune cellule hanno mantenuto livelli elevati di cAMP in presenza di semaglutide. Altri neuroni, invece, hanno registrato solo aumenti temporanei, probabilmente a causa dell'internalizzazione o della degradazione dei loro recettori GLP-1, hanno spiegato gli autori. Inibendo l'enzima PDE4, presente in natura e responsabile della degradazione del cAMP, con il farmaco roflumilast, hanno dimostrato di poter orientare i neuroni verso una risposta prolungata.

I risultati suggeriscono che gli effetti dei GLP-1 potrebbero essere estesi, riducendo potenzialmente la frequenza di somministrazione di questi farmaci. In definitiva, la modulazione del cAMP potrebbe rappresentare una soluzione per superare i periodi di stallo riscontrati da molti pazienti. Gli autori hanno tuttavia sottolineato che saranno necessarie ulteriori ricerche per approfondire la questione.

I metodi utilizzati hanno permesso ai ricercatori di esaminare la segnalazione intracellulare nel tessuto cerebrale solo per poche ore. In futuro, i ricercatori intendono applicare nuove tecniche per studiare gli effetti intracellulari del GLP-1 per periodi di giorni e settimane.

ENGLISH

Increased neuronal cAMP signaling was associated with GLP-1 weight loss in mice, but sustained responses were variable.

A team of researchers at the National Institutes of Health (NIH) have unveiled new details about the events GLP-1 receptor agonists trigger within neurons, which have been largely unexplored until now. A study in mice identified key intracellular signaling processes that are tied to the weight-loss effects of the GLP-1 drug semaglutide. The findings improve our understanding of how increasingly prevalent GLP-1s may influence human behavior and identify new opportunities to potentially enhance treatment.

The weight-loss benefits of GLP-1s are well documented and scientists generally know the brain regions associated with these effects. However, several questions remain, such as why responses to medication differ between patients and why the effects for most eventually plateau.

“We know much less about the nuts and bolts of what goes on within the neurons that these medications target. By digging into these mechanisms, we’re beginning to answer some of these questions,” said co-corresponding author Andrew Lutas, Ph.D., an investigator at NIH’s National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK).

Experiments led by first author Claire Gao, Ph.D., a postdoctoral fellow at NIH’s National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), utilized a fluorescence imaging technique to explore semaglutide-induced intracellular activity in living brain tissue from mice. By selectively inhibiting or removing different intracellular signaling molecules, the researchers were able to identify which ones were most important for weight loss

Researchers found that the drug’s weight-loss effects hinged on increased levels of the signaling molecule cyclic adenosine monophosphate, or cAMP, in the area postrema — a brain region containing circuits related to appetite. However, these increases varied from neuron to neuron.

“It was not an all or nothing phenomenon. We observed that cAMP responses across cells varied on a continuum,” said co-corresponding author Michael Krashes, Ph.D., a senior investigator at NIDDK.

Some cells sustained their elevated cAMP levels in the presence of semaglutide. Meanwhile, other neurons only experienced temporary increases, possibly because they internalized or degraded their GLP-1 receptors, the authors explained. By inhibiting the naturally occurring enzyme PDE4, which degrades cAMP, with the drug roflumilast they showed that they could skew neurons toward a sustained response.

The finding suggests that the effects of GLP-1s could be extended, potentially reducing how often these drugs must be administered. Eventually, cAMP modulation may be a way to break past plateaus experienced by many patients. Finding out will require much more work, the authors noted.

The methods only permitted researchers to examine intracellular signaling in brain tissue over a matter of hours. In the future, the researchers aim to apply new techniques to study the intracellular effects of GLP-1s over days and weeks.

Da:

https://www.technologynetworks.com/biopharma/news/why-glp-1-weight-loss-may-vary-between-individuals-412949