Perché le donne sono più predisposte alle malattie autoimmuni / Why Women Are More Likely To Have Autoimmune Disease
Perché le donne sono più predisposte alle malattie autoimmuni / Why Women Are More Likely To Have Autoimmune Disease
Un nuovo studio ha fatto luce sul perché le donne siano molto più predisposte degli uomini alle malattie autoimmuni, individuando differenze biologiche che rendono il sistema immunitario femminile più incline ad attaccare erroneamente i tessuti sani del corpo.
Le malattie autoimmuni come il lupus e la sclerosi multipla sono molto più comuni nelle donne, ma le ragioni genetiche alla base di questa differenza non erano chiare.
Ora, i ricercatori del Garvan Institute of Medical Research e dell'UNSW Sydney hanno scoperto più di 1000 interruttori genetici che funzionano in modo diverso nelle cellule immunitarie femminili e maschili, determinando una maggiore attività complessiva dei processi infiammatori nelle donne.
Lo studio, pubblicato sull'American Journal of Human Genetics, aggiunge un'importante prova del fatto che le malattie si manifestano in modo diverso negli uomini e nelle donne, sottolineando la necessità di includere entrambi i sessi nella ricerca medica, che storicamente si è basata su gruppi di studio maschili.
"I nostri risultati dimostrano che il sistema immunitario deve essere studiato tenendo conto del sesso", ha affermato il primo autore dello studio, il dottor Seyhan Yazar, del Garvan Institute e della School of Clinical Medicine dell'UNSW. "Sebbene sappiamo che i sistemi immunitari di uomini e donne differiscono, molti studi continuano a trascurare queste differenze, il che può limitare la nostra comprensione delle malattie e, di conseguenza, influenzare le opzioni terapeutiche."
Un nuovo livello di risoluzione cellulare
Fino a poco tempo fa, le limitazioni tecnologiche facevano sì che le differenze immunitarie tra i sessi venissero studiate mediante analisi del sangue di massa, che misurano l'attività media di un'intera miscela di cellule, mascherando i comportamenti cellulari specifici.
I progressi nelle tecnologie a singola cellula consentono ora ai ricercatori di studiare le singole cellule immunitarie in modo più dettagliato. Questo studio è il primo ad esaminare le differenze di immunità tra uomini e donne con una risoluzione a singola cellula su questa scala.
Il gruppo ha sequenziato oltre 1,25 milioni di cellule mononucleate del sangue periferico – cellule immunitarie circolanti nel sangue – provenienti da quasi 1000 individui sani. Questi partecipanti facevano parte della coorte OneK1K, un importante progetto australiano ideato per mappare l'influenza della genetica sulle singole cellule immunitarie a livello di popolazione.
L'analisi ha rivelato profili cellulari distinti tra i sessi. I maschi presentavano una maggiore proporzione di monociti, cellule che agiscono come prime cellule di risposta immunitaria, e la loro attività genetica era maggiormente concentrata sul mantenimento cellulare di base e sulle funzioni di sintesi proteica. Al contrario, le femmine presentavano livelli più elevati di cellule immunitarie chiamate cellule B e cellule T regolatorie, con un'attività genetica fortemente orientata verso le vie infiammatorie.
"Sebbene questo profilo immunitario altamente reattivo conferisca alle donne un vantaggio nella lotta contro le infezioni virali, comporta un compromesso biologico: una maggiore predisposizione alle malattie autoimmuni", ha affermato la co-autrice senior, la dottoressa Sara Ballouz, della Scuola di Informatica e Ingegneria dell'UNSW.
"D'altro canto, le cellule immunitarie maschili sono meno predisposte all'infiammazione, il che rende gli uomini generalmente più suscettibili alle infezioni ed ai tumori non legati all'apparato riproduttivo", ha affermato.
Un sistema immunitario iperreattivo è costantemente in stato di allerta. Sebbene questa vigilanza sia fondamentale per combattere le minacce reali, rende il sistema molto più vulnerabile al "fuoco amico" accidentale contro i tessuti sani del corpo, causa di malattie autoimmuni.
Sorprendenti cambiamenti genetici legati al lupus
Grazie all'analisi cellula per cellula, i ricercatori sono stati in grado di individuare variazioni genetiche specifiche per sesso che i precedenti studi su campioni di tessuto non avevano rilevato. Hanno studiato interruttori genetici attivi in un sesso ma non nell'altro. Chiamati "loci di tratti quantitativi di espressione" (expression quantitative trait loci), questi agiscono come regolatori di volume che controllano l'intensità con cui un gene viene attivato o disattivato.
Si presume spesso che le differenze immunitarie tra femmine e maschi siano determinate principalmente dai cromosomi sessuali X e Y. Sorprendentemente, i ricercatori hanno scoperto che questi interruttori genetici specifici per sesso sono molto meno comuni sui cromosomi sessuali di quanto ci si aspettasse. Hanno invece scoperto che la stragrande maggioranza di queste variazioni risiede sugli autosomi, i cromosomi non sessuali condivisi, identificando più di 1000 interruttori genetici specifici per sesso in queste regioni.
È importante sottolineare che questi controlli genetici erano direttamente collegati a patologie autoimmuni. Il gruppo ha individuato varianti specifiche che influenzano l'espressione, più frequente nelle donne, di due geni associati al lupus eritematoso sistemico, il che potrebbe contribuire a spiegare perché il lupus è nove volte più comune nelle donne rispetto agli uomini.
Sebbene la genetica sia solo un tassello del puzzle, insieme a fattori come gli ormoni, queste variazioni genetiche di base stabiliscono una precisa linea di base biologica, modificando quanto ha affermato la dottoressa Ballouz. "Avendo dimostrato che i geni sono espressi prevalentemente nel modo in cui comprendiamo la predisposizione alle malattie.
"Questa è la prima volta che dimostriamo che queste differenze si verificano a livello del controllo genetico, fornendo un nuovo livello di comprensione dell'immunità umana", ha affermato la dottoressa Ballouz. "Avendo dimostrato che i geni espressi prevalentemente nelle donne sono fortemente arricchiti nei percorsi infiammatori, ora abbiamo un'ulteriore spiegazione biologica del perché il sistema immunitario possa attaccare più facilmente, per errore, i tessuti del proprio corpo nelle donne."
Superare la medicina standardizzata
Per le persone affette da patologie come il lupus, questi risultati evidenziano perché i trattamenti autoimmuni ampiamente utilizzati potrebbero non essere efficaci per tutti. L'identificazione di questi specifici percorsi genetici sottolinea la necessità a lungo termine di terapie altamente mirate, che si allontanino dagli immunosoppressori ad ampio spettro che sopprimono l'intero sistema immunitario e si orientino verso trattamenti che agiscano in modo più preciso sulla specifica manifestazione della malattia nel singolo individuo.
Il dottor Yazar ha affermato: "I nostri risultati forniscono una solida prova del fatto che le malattie autoimmuni femminili e maschili potrebbero non essere uguali, e di conseguenza anche il modo in cui dovremmo trattarle potrebbe non essere necessariamente lo stesso. Attualmente, i medici si affidano ad un approccio terapeutico standardizzato per la maggior parte delle malattie autoimmuni: è necessario un approccio più inclusivo."
Il co-autore senior, il professor Joseph Powell, direttore del Programma di Genomica Traslazionale di Garvan e dell'Istituto di Genomica e Salute dell'UNSW , ha affermato che i risultati potrebbero contribuire ad aprire la strada a trattamenti più mirati.
“Se vogliamo sfruttare appieno il potenziale della medicina di precisione, dobbiamo comprendere queste variabili biologiche fondamentali. I trattamenti devono essere personalizzati non solo in base alla malattia, ma anche in base al funzionamento del sistema immunitario del paziente a livello genetico di base.”
ENGLISH
Women’s immune cells appear genetically primed for stronger inflammatory responses.
A new study has shed light on why women are far more likely than men to have autoimmune disease, identifying biological differences that make the female immune system more prone to mistakenly attacking the body’s own healthy tissues.
Autoimmune diseases like lupus and multiple sclerosis are much more common in women, but the underlying genetic reasons for this were unclear.
Now, researchers from the Garvan Institute of Medical Research and UNSW Sydney have discovered more than 1000 genetic switches that operate differently in female and male immune cells, driving higher overall activity of inflammatory pathways in females.
The study, published in The American Journal of Human Genetics adds a critical piece of evidence that diseases present differently in males and females, emphasising the need to include both sexes in medical research, which has historically relied on male cohorts.
“Our findings show that the immune system needs to be studied with sex in mind,” said first study author Dr Seyhan Yazar, from Garvan and UNSW’s School of Clinical Medicine. “Even though we know men’s and women’s immune systems differ, many studies still overlook these differences, which can limit how well we understand disease, and in turn bias treatment options.”
A new level of cellular resolution
Until recently, technological limitations meant that immune differences between the sexes were studied using bulk blood analysis, which measures the average activity across a whole mixture of cells, masking specific cell behaviours.
Advances in single-cell technologies now allow researchers to study individual immune cells in greater detail. This study is the first to examine immunity differences between males and females at single-cell resolution on this scale.
The team sequenced more than 1.25 million peripheral blood mononuclear cells – immune cells circulating in the blood – from nearly 1000 healthy individuals. These participants were part of the OneK1K cohort, a major Australian project designed to map how genetics influence individual immune cells at a population scale.
The analysis revealed distinct cellular profiles between the sexes. Males had higher proportions of monocytes, cells that act as first immune responders, and their genetic activity was more concentrated on basic cellular maintenance and protein-building functions. In contrast, females had higher levels of immune cells called B cells and regulatory T cells, with genetic activity heavily skewed towards inflammatory pathways.
“While this highly reactive immune profile gives females an advantage in fighting viral infections, it comes with a biological trade-off: a greater predisposition to autoimmune diseases,” said co-senior author Dr Sara Ballouz, from UNSW’s School of Computer Science and Engineering.
“On the other hand, male immune cells are less primed for inflammation, making men generally more susceptible to infections and non-reproductive cancers,” she said.
An immune system that is highly reactive is always operating on high alert. While this vigilance is excellent for fighting off genuine threats, it makes the system much more prone to the accidental “friendly fire” against the body’s own healthy tissues that causes autoimmune disease.
Surprising genetic switches linked to lupus
Because the researchers analysed the data cell by cell, they were able to spot sex-specific genetic variations that previous bulk studies had missed. They investigated genetic switches that are active in one sex but not the other. Called ‘expression quantitative trait loci’, these act like volume dials controlling how strongly a gene is turned on or off.
It is often assumed that immune differences between females and males are driven primarily by the X and Y sex chromosomes. Surprisingly, the researchers found these sex-specific genetic switches were far less common on the sex chromosomes than expected. Instead, they discovered the vast majority of these variations reside on autosomes - the shared non-sex chromosomes - identifying more than 1000 sex-specific genetic switches in these regions.
Importantly, these genetic controls were linked directly to autoimmune conditions. The team found specific variants affecting the female-biased expression of two genes associated with systemic lupus erythematosus potentially helping to explain why lupus is nine times more common in women compared with men.
While genetics are just one piece of the puzzle alongside factors like hormones, these underlying genetic variations establish a distinct biological baseline, shifting how we understand disease susceptibility.
“This is the first time we have shown that these differences occur at the genetic control level, providing a new layer of insight into human immunity,” Dr Ballouz said. “Having shown that female-biased genes are heavily enriched in inflammatory pathways, we now have another biological rationale for why the immune system can more easily mistakenly attack the body’s own tissues in women.”
Moving beyond one-size-fits-all medicine
For people living with conditions like lupus, these findings highlight why widely used autoimmune treatments may not be effective for everyone. Identifying these distinct genetic pathways underscores a long-term need for highly targeted therapies, moving away from broad immunosuppressants that dampen the entire immune system and towards treatments that more precisely target a person’s disease presentation.
Dr Yazar said: “Our findings add strong evidence that female and male autoimmune diseases may not be the same, and the way we should treat them may not necessarily be the same. Currently, clinicians rely on a one-size-fits-all management approach for most autoimmune diseases – a more inclusive approach is needed.”
Co-senior author Professor Joseph Powell, Director of Garvan’s Translational Genomics Program and the UNSW Institute of Genomics and Health, said the findings could help pave the way for more precisely targeted treatments.
“If we want to realise the potential of precision medicine, we have to understand these fundamental biological variables. Treatments need to be tailored not just to the disease, but to how a patient’s immune system operates at a baseline genetic level.”
Da:
https://www.technologynetworks.com/genomics/news/why-women-are-more-likely-to-have-autoimmune-disease-412441
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