Perché le ragazze potrebbero essere protette dall'autismo / Why Girls May Be Protected From Autism

 Perché le ragazze potrebbero essere protette dall'autismo / Why Girls May Be Protected From Autism

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I geni espressi dal cromosoma X "inattivo" potrebbero conferire un effetto protettivo nelle donne autistiche, contribuendo alla discriminazione di genere.

L'autismo è una condizione del neurosviluppo caratterizzata da difficoltà nella comunicazione sociale e da comportamenti ristretti e ripetitivi. Sebbene non esista un'unica spiegazione per la causa dell'autismo, diversi fattori, tra cui la genetica, le differenze metaboliche, l'esposizione a fattori ambientali ed il microbiota intestinale, sono stati associati al suo sviluppo. 

Per ogni ragazza, circa quattro ragazzi ricevono una diagnosi di autismo, il che rappresenta una significativa disparità di genere. Questa disparità potrebbe derivare da disuguaglianze diagnostiche dovute al fatto che la ricerca si concentra principalmente sui ragazzi, creando uno standard "maschilista" per i tratti autistici che si riflette negli strumenti di screening. Di conseguenza, le ragazze e le donne hanno maggiori probabilità di essere trascurate, di ricevere una diagnosi errata o di ricevere una diagnosi in età più avanzata. 

Tuttavia, la scarsa rappresentanza di ragazze e donne nella ricerca sull'autismo ha reso difficile stabilire se la maggiore incidenza dell'autismo tra i sessi sia correlata a fattori biologici specifici del sesso, come la genetica o gli ormoni. Se tale maggiore incidenza è di origine biologica, i fattori determinanti principali sarebbero o fattori di rischio specifici del sesso maschile o fattori protettivi specifici del sesso femminile. 

"Comprendere i fattori alla base di questo fenomeno [la maggiore predisposizione maschile all'autismo] si colloca all'incrocio di diversi campi di ricerca, tra cui la genetica, le neuroscienze, la psicologia e la sociologia", ha dichiarato a Technology Networks la dottoressa Maya Talukdar , studentessa di medicina nel programma MD-PhD di Harvard/MIT . "In quanto genetista di formazione, ero affascinata dalla possibilità di comprendere il contributo genetico a questa maggiore predisposizione maschile e come ciò potesse, in ultima analisi, arricchire la nostra comprensione dello sviluppo dell'autismo in generale". 

L'effetto protettivo femminile 

Centinaia di varianti geniche ereditate e de novo, incluse varianti strutturali e polimorfismi a singolo nucleotide, sono state  associate al rischio di autismo, consentendo ai ricercatori di studiare la relazione tra i fattori di rischio genetici e le differenze di genere nell'autismo. 

“Studiando i fattori che sono alla base della predisposizione di genere all'autismo, speriamo di comprendere meglio i meccanismi che contribuiscono all'autismo in senso più ampio.”—Maya Talukdar 

Gli studi di sequenziamento del DNA condotti su persone con autismo hanno rivelato che le femmine tendono ad avere una maggiore variabilità genetica legata all'autismo  rispetto ai maschi, pur mostrando lo stesso grado di compromissione. 

Le femmine potrebbero quindi aver bisogno di un carico mutazionale maggiore per manifestare un fenotipo autistico e, viceversa, i maschi hanno maggiori probabilità di mostrare disturbi autistici perché necessitano di un minor numero di varianti genetiche per raggiungere la stessa soglia di compromissione.

"Questo suggerisce che le femmine siano in qualche modo 'protette' dagli effetti delle variazioni genetiche associate all'autismo, e quindi questa scoperta è diventata nota come 'effetto protettivo femminile (FPE)'", ha spiegato Talukdar. 

Lo studio FPE fornisce prove del fatto che la genetica contribuisce alla maggiore incidenza dell'autismo nei maschi, sebbene il meccanismo alla base di questo fenomeno e l'entità del contributo genetico a tale squilibrio rimangano sconosciuti.

Il cromosoma X “inattivo”  

Le differenze cromosomiche sessuali rappresentano un'interessante area di ricerca sui meccanismi alla base dell'effetto di priming-expressione e della predisposizione di genere osservata nell'autismo.

Tutte le cellule somatiche umane diploidi possiedono un cromosoma X attivo (Xa). Nelle cellule maschili, questo è accompagnato da un cromosoma Y povero di geni, mentre nelle cellule femminili, un cromosoma X viene inattivato per bilanciare i livelli di espressione genica legati al cromosoma X. In questo processo, la maggior parte dei geni presenti su una copia del cromosoma X viene silenziata. 

Tuttavia, il cromosoma X inattivo (Xi) non è completamente silente. Circa un quarto dei suoi geni sono attivi e possono regolare i geni presenti sul cromosoma Xa e su altri cromosomi, fornendo  un contributo fondamentale alla salute umana. 

"Il nostro modello generale si basa sull'ipotesi che molti geni implicati nell'autismo siano sia sensibili al dosaggio sia regolati da geni espressi dal cromosoma X inattivato (Xi) nelle femmine", ha affermato Talukdar. "Questo significa che abbiamo geni molto sensibili ad una diversa regolazione, che sono appunto regolati in modo diverso nei maschi e nelle femmine." 

In un recente articolo pubblicato su  Nature Genetics,  Talukdar e  il professor David Page  del Whitehead Institute ipotizzano che questa regolazione differenziale contribuisca all'effetto di predominanza femminile ed alla predisposizione al sesso maschile nell'autismo. 

Hanno individuato un sottoinsieme di geni legati al cromosoma X che sfuggono al silenziamento durante l'inattivazione del cromosoma X e che, pertanto, risultano maggiormente espressi nelle femmine grazie alla trascrizione sia dal cromosoma Xa che dal cromosoma Xi. Molti di questi geni regolano processi cellulari chiave che influenzano altri geni, inclusi quelli associati all'autismo. Livelli di espressione più elevati di questi geni potrebbero consentire alle femmine di tollerare meglio le mutazioni genetiche legate all'autismo. 

"Abbiamo recentemente dimostrato che  ZFX, un gene espresso dal cromosoma X inattivato (Xi) ed attivatore trascrizionale, regola positivamente molti geni che tendono a essere regolati negativamente nell'autismo", ha affermato Talukdar. "Poiché le femmine esprimono livelli più elevati di  ZFX  rispetto ai maschi, ipotizziamo che siano più capaci di tamponare questi modelli di regolazione negativa associati all'autismo." 

Cosa significa questo per la ricerca sull'autismo e non solo 

Studiare i fattori alla base della discriminazione di genere potrebbe portare ad una migliore comprensione dei meccanismi biologici più ampi che contribuiscono all'autismo ed ad altre condizioni che presentano una forte predisposizione di genere. 

“L'obiettivo di questo lavoro non è 'curare' l'autismo né patologizzare la neurodiversità.” — Maya Talukdar. 

"Ci concentriamo su quesiti scientifici fondamentali riguardanti come e perché si manifesta l'autismo e perché la sua prevalenza e la sua presentazione possono differire tra maschi e femmine", ha affermato Talukdar. "In questo modo, miriamo anche a far luce sui principi biologici più ampi che sono alla base delle condizioni che si manifestano in modo diverso a seconda del sesso." 

L'FPE non è una caratteristica esclusiva dell'autismo e si estende a una serie di  condizioni congenite e dello sviluppo, indicando che l'espressione genica legata al cromosoma X inattivato (Xi) potrebbe influenzare anche queste condizioni.  

"La mia ipotesi è che l'FPE abbia una probabilità particolarmente elevata di manifestarsi in condizioni la cui architettura genetica è determinata da rare mutazioni in geni altamente vincolati", ha osservato Talukdar. "Questo potrebbe contribuire a spiegare perché molti dei disturbi in cui osserviamo evidenze di un FPE sono di natura evolutiva." 

Comprendere come l'attività combinata dei geni espressi sui cromosomi Xa e Xi influenzi il rischio di malattia potrebbe ridefinire la nostra comprensione delle differenze di genere nelle patologie umane. L'attenzione rivolta al cromosoma Xi potrebbe inoltre avere un impatto sul trattamento e sulla cura di patologie con una maggiore incidenza nel sesso maschile, come l'autismo, o nel sesso femminile, come le malattie autoimmuni. 

"Il prossimo passo per noi sarà quello di approfondire a livello meccanicistico i percorsi specifici regolati da determinati geni espressi dal cromosoma X inattivato in particolari condizioni che colpiscono prevalentemente i maschi: una questione complessa, ma anche estremamente ricca e promettente per future ricerche", ha concluso Talukdar.

ENGLISH

Genes expressed by the “inactive” X chromosome may confer a female protective effect in autism, contributing to sex bias.

Autism is a neurodevelopmental condition characterized by impairments in social communication and restricted, repetitive behaviors. While there is no single explanation for the cause of autism, several factors—including genetics, metabolic differences, environmental exposures, and the gut microbiome—have been associated with its development. 

Roughly four boys are diagnosed with autism for every girl, representing a significant sex bias. This disparity may stem from diagnostic inequities due to research focusing mainly on boys, creating a “male-centric” standard for autism traits that is reflected in screening tools. Girls and women are therefore more likely to be overlooked, misdiagnosed, or diagnosed later in life. 

However, the underrepresentation of girls and women in autism research has made it difficult to identify whether the male sex bias is related to sex-differential biological factors like genetics or hormones. If autism’s sex bias is based in biology, major drivers would either be male-specific risk factors or female-specific protective factors. 

“Understanding the factors underlying it [male bias in autism] is at the intersection of many different fields of inquiry, including genetics, neuroscience, psychology, and sociology,” Dr. Maya Talukdar, an MD student in the Harvard/MIT MD-PhD program, told Technology Networks. “As a geneticist by training, I was fascinated by understanding the genetic contribution to the male bias and how this might ultimately inform our understanding of how autism develops in general.” 

The female protective effect 

Hundreds of inherited and de novo gene variants, including structural variants and single-nucleotide polymorphisms, have been associated with autism risk, enabling researchers to study the relationship between genetic risk factors and sex-based differences in autism. 

“By studying the factors that underlie the sex bias in autism, we hope to better understand the mechanisms that contribute to autism more broadly.”—Maya Talukdar 

DNA sequencing studies of people with autism have revealed that females tend to have more autism-linked genetic variation than males, despite showing the same degree of impairment. 

Females may therefore require a higher mutational load to manifest an autism phenotype, and conversely, males are more likely to display autistic impairments because they require fewer genetic variants to reach the same impairment threshold.

“This suggests that females are somehow ‘protected’ from the effects of autism-associated genetic variation, and so this finding has come to be known as the ‘female protective effect (FPE)’,” explained Talukdar. 

The FPE provides evidence that genetics contribute to the male sex bias in autism, although the mechanism behind it and the extent of the genetic contribution to autism’s sex bias remain unknown.

The “inactive” X chromosome  

Sex chromosomal differences are a compelling avenue for research into the mechanisms behind the FPE and the sex bias observed in autism.

All diploid human somatic cells possess one active X chromosome (Xa). In male cells, this is accompanied by a gene-poor Y chromosome, and in female cells, one X chromosome is inactivated to balance X-linked gene expression levels. The majority of genes on one copy of the X chromosome are silenced in this process. 

“We recently demonstrated that an Xi-expressed gene and transcriptional activator ZFX upregulates many genes that tend to be downregulated in autism,” said Talukdar. “Since females express higher levels of ZFX than males, we propose that they are better able to buffer these autism-associated patterns of downregulation.” 

What this means for autism research and beyond 

Studying the factors that underlie sex bias could lead to a better understanding of the broader biological mechanisms that contribute to autism and other conditions with a strong sex bias. 

“The goal of this work is not to 'cure’ autism or to pathologize neurodiversity.” — Maya Talukdar. 

“We are focused on basic scientific questions about how and why autism arises, and why its prevalence and presentation may differ between males and females,” said Talukdar. “In doing so, we also aim to shed light on the broader biological principles underlying sex-biased conditions.” 

The FPE is not unique to autism and extends to a range of congenital and developmental conditions, indicating that Xi-linked gene expression may also influence these conditions.  

“My hypothesis is that the FPE is particularly likely to arise in conditions whose genetic architecture is driven by rare mutations in highly constrained genes,” noted Talukdar. “This may help explain why many of the disorders in which we observe evidence of an FPE are developmental in nature.” 

Understanding how the combined activity of Xa- and Xi-expressed genes shapes disease risk could reframe our understanding of sex differences in human disease. The focus on Xi could also potentially impact treatment and care for conditions with a male sex bias, like autism, or a female sex bias, such as autoimmune diseases. 

“What’s next for us is really drilling down mechanistically on the particular pathways regulated by particular Xi-expressed genes in particular male-biased conditions—clearly, a big question, but also one tremendously rich and ripe for future investigation,” concluded Talukdar.

Da

https://www.technologynetworks.com/genomics/articles/how-girls-may-be-protected-from-autism-41