Quattro promettenti novità nella scoperta di farmaci per la ricerca sul cancro: dai farmaci derivati ​​dai funghi ai vaccini mirati ai tumori. / Four promising drug discovery updates in cancer research – from fungal pharma to tumor-targeting vaccines

Quattro promettenti novità nella scoperta di farmaci per la ricerca sul cancro: dai farmaci derivati ​​dai funghi ai vaccini mirati ai tumori. / Four promising drug discovery updates in cancer research – from fungal pharma to tumor-targeting vaccines

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

In occasione della Giornata Mondiale contro il Cancro, esaminiamo alcuni recenti sviluppi nella scoperta di farmaci che hanno il potenziale di trasformare il panorama farmaceutico oncologico.

Il cancro rimane una delle principali cause di mortalità a livello globale, e schiere di scienziati dedicano i propri sforzi di ricerca allo sviluppo di terapie innovative ed efficaci. Negli anni abbiamo assistito a progressi sostanziali, tra cui, a titolo esemplificativo, immunoterapie personalizzate, terapie cellulari, geniche e basate sull'mRNA per alcuni tipi di cancro e nuovi sistemi di somministrazione dei farmaci, e le scoperte non sembrano destinate a rallentare a breve. In questo articolo, mettiamo in evidenza quattro recenti progressi preclinici nel campo della scoperta di farmaci per la ricerca sul cancro, di particolare rilievo, che affrontano alcune delle maggiori sfide in questo settore ed offrono speranza per futuri trattamenti per diversi tipi di cancro.

Sintetizzato un composto fungino promettente per il trattamento del cancro al cervello.

Un gruppo di ricercatori del Massachusetts Institute of Technology e del Dana-Farber Cancer Institute della Harvard Medical School (entrambi nel Massachusetts, USA) è riuscito per la prima volta a sintetizzare il metabolita fungino verticillina A, dimostrando che i derivati ​​di questo composto sembrano combattere un tipo di tumore cerebrale pediatrico chiamato glioma diffuso della linea mediana.

La verticillina A è stata scoperta oltre 50 anni fa e da allora si è dimostrata promettente come agente antitumorale. Tuttavia, la sua complessa struttura ne ha reso difficile la sintesi, impedendole di esprimere appieno il suo potenziale.

Ora, i ricercatori hanno riportato la prima sintesi totale della verticillina A, delineando un protocollo in 16 fasi che inizia con il derivato amminoacidico beta-idrossitriptofano ed aggiunge una serie di gruppi funzionali, tra cui alcoli, chetoni ed ammidi, garantendo al contempo il mantenimento della corretta stereochimica.

Dopo la sintesi, i chimici hanno generato derivati ​​della verticillina A e li hanno testati contro diversi tipi di cellule di glioma diffuso della linea mediana umana. Hanno scoperto che le linee cellulari con alti livelli di una proteina chiamata EZHIP, che svolge un ruolo nella metilazione del DNA, erano le più sensibili ai metaboliti fungini.

Sebbene siano necessari ulteriori test per valutarne il potenziale utilizzo clinico, questi composti potrebbero in futuro essere impiegati per il trattamento di alcuni tumori pediatrici.

"L'identificazione dei potenziali bersagli di questi composti svolgerà un ruolo fondamentale nella comprensione del loro meccanismo d'azione e, soprattutto, contribuirà ad ottimizzare i composti [...] per renderli più specifici per lo sviluppo di nuove terapie", ha concluso l'autore senior Jun Qi.

Un nuovo obiettivo per la progettazione di farmaci antitumorali più potenti.

Scoprendo un meccanismo in grado di bloccare il recettore umano P2X4, i ricercatori dell'Università di Bonn e dell'Ospedale Universitario di Bonn (entrambi in Germania) hanno potenzialmente aperto la strada a nuovi farmaci antitumorali.

Il recettore P2X4 svolge un ruolo importante in alcuni tipi di cancro, tra cui quello al seno, alla prostata ed al colon, e rappresenta quindi un bersaglio promettente per lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali. A tal fine, sono stati compiuti notevoli sforzi per sviluppare inibitori del P2X4 efficaci e selettivi; tuttavia, finora sono stati descritti solo pochi composti di questo tipo.

Uno di questi è il derivato antrachinonico PSB-0704. "Volevamo scoprire cosa facesse effettivamente ed allo stesso tempo utilizzare questa conoscenza per contribuire allo sviluppo di farmaci migliori", ha spiegato Christa Müller, che ha sviluppato la molecola ed è autrice del nuovo studio.

Nella loro più recente scoperta, Müller e colleghi hanno utilizzato la microscopia elettronica criogenica per cristallizzare e visualizzare il recettore insieme all'inibitore, cosa che in precedenza non erano in grado di fare.

Chiarire l'interazione recettore-antagonista in questo modo ha rivelato perché PSB-0704 inizia ad avere un effetto inibitorio solo a concentrazioni relativamente elevate: si lega all'interno di una piccola tasca nel recettore P2X4 e non vi si adatta molto bene. Ciò è dovuto a quello che i ricercatori chiamano un "elastico" molecolare che tiene chiusa la tasca.

I risultati potrebbero fornire le basi per la progettazione di farmaci antitumorali nuovi e più efficaci. Dimostrando l'impatto dell'ottimizzazione del rapporto recettore-inibitore, il gruppo ha progettato un recettore P2X4 mutato che potrebbe essere utilizzato per approfondire le funzioni della proteina.

"Abbiamo sviluppato un recettore privo di questo effetto elastico", ha commentato l'autrice principale Jessica Nagel. "E di conseguenza, l'inibitore PSB-0704 è risultato quasi 700 volte più potente."

Un nuovo approccio di immunoterapia potrebbe combattere molti tipi di cancro.

I ricercatori del Massachusetts Institute of Technology e della Stanford University (California, USA) hanno sviluppato un nuovo approccio di immunoterapia che potrebbe essere efficace per molti più pazienti e contro diverse tipologie di cancro.

Gli inibitori dei checkpoint immunitari rappresentano un significativo passo avanti nella terapia oncologica, in quanto addestrano il sistema immunitario a distruggere le cellule tumorali. Purtroppo, molti pazienti rimangono resistenti ai trattamenti esistenti. Intervenire sulle interazioni immunosoppressive, come quella tra i glicani presenti sulle cellule tumorali ed i recettori sulle cellule immunitarie, che di fatto frenano la risposta immunitaria, potrebbe contribuire a contrastare questa resistenza terapeutica.

In quest'ottica, il gruppo ha progettato chimere anticorpo-lectina (AbLecs), ovvero molecole simili ad anticorpi composte da un anticorpo che si lega direttamente al tumore e da un "recettore esca" a base di lectina che si lega direttamente ai glicani e blocca l'interazione inibitoria.

Gli AbLecs hanno facilitato la distruzione delle cellule tumorali da parte delle cellule immunitarie umane in vitro e hanno ridotto il carico tumorale in un modello murino umanizzato, superando la maggior parte delle terapie e combinazioni esistenti che sono state anch'esse testate.

In questo studio, i ricercatori hanno progettato un AbLec basato sull'anticorpo trastuzumab, una terapia oncologica approvata per il trattamento dei tumori al seno, allo stomaco ed al colon-retto. Tuttavia, hanno dimostrato che l'approccio funziona anche con altri anticorpi specifici per il tumore, il che significa che potrebbe colpire più tipi di cancro.

"Abbiamo creato un nuovo tipo di terapia proteica in grado di bloccare i checkpoint immunitari basati sui glicani e potenziare le risposte immunitarie antitumorali", ha commentato la prima autrice Jessica Stark. "Poiché è noto che i glicani limitano la risposta immunitaria al cancro in diverse tipologie di tumore, sospettiamo che le nostre molecole possano offrire nuove opzioni di trattamento potenzialmente più efficaci per molti pazienti oncologici".

Contrastare l'elusione immunitaria con una nuova strategia vaccinale contro il cancro.

Recenti ricerche hanno riacceso le speranze per un nuovo vaccino contro il cancro: scienziati dell'Università di Pechino (Pechino, Cina) e dell'Istituto di Biologia Chimica del Laboratorio di Shenzhen Bay (Shenzhen, Cina) hanno infatti sviluppato un vaccino antitumorale basato sulla degradazione, chiamato iVAC (intratumoral vaccination chimera), in grado di riprogrammare le cellule tumorali in uno stato di presentazione dell'antigene con ripristino dell'immunità antitumorale.

La resistenza immunitaria rappresenta un enorme ostacolo nell'immunoterapia oncologica, ostacolo che iVAC abbatte convertendo i tumori "immuno-freddi" in bersagli visibili per il sistema immunitario.

Il vaccino consiste in un degradatore di proteine ​​checkpoint geneticamente modificato, coniugato ad antigeni immunogenici, in grado di eliminare l'inibizione dei checkpoint immunitari e al contempo di forzare la presentazione incrociata di antigeni esogeni all'interno delle cellule tumorali.

Il gruppo ha dimostrato che questo ha indotto una robusta eliminazione delle cellule tumorali attraverso la riattivazione delle cellule T CD8+ antigene-specifiche, che hanno contemporaneamente rimodellato il microambiente tumorale per promuovere l'immunità tumore-specifica.

Inoltre, in linee cellulari di carcinoma mammario, modelli murini umanizzati ed organoidi tumorali derivati ​​da pazienti, iVAC con un antigene derivato dal citomegalovirus ha innescato una sostanziale attivazione delle cellule T e prodotto potenti risposte antitumorali. Di conseguenza, la piattaforma potrebbe rappresentare una potenziale opzione terapeutica per i pazienti che non rispondono alle attuali immunoterapie.

ENGLISH

This World Cancer Day (4 February 2026), we take a look at some recent drug discovery developments with the potential to transform the oncology pharma landscape.

Cancer remains a leading cause of mortality worldwide, with legions of scientists dedicating their research efforts toward the development of novel and effective therapeutics. We have seen substantial advances over the years, including but not limited to personalized immunotherapies, cell, gene and mRNA-based therapies for certain cancers and novel drug delivery systems, and the breakthroughs show no sign of slowing down any time soon. Here, we highlight four recent preclinical advances in the cancer research drug discovery space of particular note, which address some of the biggest challenges in this area and offer hope for future treatments for a number of different cancers.

Fungal compound with promise for treating brain cancer synthesized

A collaborative team from Massachusetts Institute of Technology and the Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School (both MA, USA) has, for the first time, succeeded in synthesizing the fungal metabolite verticillin A, demonstrating that derivatives of the compound appear to combat a type of pediatric brain cancer called diffuse midline glioma.

Verticillin A was discovered over 50 years ago and has shown promise as an anticancer agent in the decades since. However, its complex structure has meant that it is difficult to synthesize, and so has yet to live up to its potential.

Now, researchers have reported the first total synthesis of verticillin A, outlining a 16-step protocol that begins with the amino acid derivative beta-hydroxytryptophan and adds a range of functional groups, including alcohols, ketones and amides, while ensuring the correct stereochemistry is retained.

Post-synthesis, the chemists generated derivatives of verticillin A and tested them against several types of human diffuse midline glioma cells. They found that cell lines with high levels of a protein called EZHIP, which plays a role in DNA methylation, were most susceptible to the fungal metabolites.

Although more tests are needed to evaluate their potential for clinical use, these compounds could eventually be leveraged to treat certain pediatric cancers.

“Identifying the potential targets of these compounds will play a critical role in further understanding their mechanism of action, and more importantly, will help optimize the compounds […] to be more target specific for novel therapy development,” senior author Jun Qi concluded.

Fresh target for designing more potent cancer drugs

By discovering a mechanism that can block the human P2X4 receptor, researchers led by the University of Bonn and the University Hospital Bonn (both Germany) have potentially opened the door to new cancer drugs.

The P2X4 receptor plays an important role in some types of cancer, including breast, prostate and colon, and so is a promising target for the development of new anticancer medicines. To this end, considerable efforts have been made to develop effective and selective P2X4 inhibitors; however, only a few such compounds have been described so far.

One of these is the anthraquinone derivative PSB-0704. “We wanted to find out what it actually does and at the same time use this knowledge to help in the development of better drugs,” explained Christa Müller, who developed the molecule and authored the new study.

In their latest advancement, Müller and colleagues used cryogenic electron microscopy to crystallize and image the receptor together with the inhibitor – something they were previously unable to do.

Elucidating the receptor–antagonist interaction in this way revealed why PSB-0704 only starts to have an inhibitory effect at relatively high concentrations: it binds within a small pocket in P2X4 and does not fit into it very well. This is due to what the researchers call a molecular ‘rubber band’ that pulls the pocket together.

The findings could provide the basis for new and improved cancer drug design. Demonstrating the impact of receptor–inhibitor optimization, the team designed a mutated P2X4 receptor that could be used to further investigate the protein’s functions.

“We have developed a receptor without this rubber band,” commented lead author Jessica Nagel. “And the PSB-0704 inhibitor was almost 700 times more potent as a result.”

Novel immunotherapy approach could combat many types of cancer

Massachusetts Institute of Technology and Stanford University (CA, USA) researchers have developed a new immunotherapy approach that could work for many more patients and against many types of cancer.

Immune checkpoint inhibitors represent a significant leap forward in cancer therapy, essentially training the immune system to destroy tumor cells. Unfortunately, lots of patients remain unresponsive to existing treatments. Targeting immunosuppressive interactions, such as the one between glycans on tumor cells and receptors on immune cells, which effectively put the brakes on the immune response, could help to combat this therapeutic resistance.

In this vein, the team designed antibody-lectin chimeras (AbLecs) – antibody-like molecules made of a tumor-targeting antibody and a lectin ‘decoy receptor’ that directly binds glycans and blocks the inhibitory interaction.

AbLecs facilitated cancer cell destruction by human immune cells in vitro and reduced tumor burden in a humanized mouse model, outperforming most of the existing therapies and combinations that were also tested.

In this study, the researchers designed an AbLec based on the antibody trastuzumab, an approved cancer therapy to treat breast, stomach and colorectal cancers. However, they demonstrated that the approach also works with other tumor-specific antibodies, meaning it could target multiple types of cancer.

“We created a new kind of protein therapeutic that can block glycan-based immune checkpoints and boost anti-cancer immune responses,” remarked first author Jessica Stark. “Because glycans are known to restrain the immune response to cancer in multiple tumor types, we suspect our molecules could offer new and potentially more effective treatment options for many cancer patients.”

Reversing immune evasion with new cancer vaccine strategy

Recent research has renewed hope for a novel cancer vaccine, as scientists from Peking University (Beijing, China) and the Institute of Chemical Biology, Shenzhen Bay Laboratory (Shenzen, China) have developed a degradation-based cancer vaccine called iVAC (intratumoural vaccination chimera) to reprogram tumor cells into an antigen-presenting state with restored anti-tumor immunity.

Immune resistance is a huge hurdle in cancer immunotherapy, one which iVAC dismantles by converting ‘immune-cold’ tumors into visible targets for the immune system.

The vaccine consists of an engineered checkpoint protein degrader conjugated to immunogenic antigens, which can eliminate immune checkpoint inhibition while forcing the cross-presentation of exogenous antigens inside tumor cells.

The team demonstrated that this elicited robust tumor killing through reactivation of antigen-specific CD8+ T cells, which simultaneously remodeled the tumour microenvironment to promote tumour-specific immunity.

Moreover, in breast cancer cell lines, humanized mouse models and patient-derived tumor organoids, iVAC with a cytomegalovirus-derived antigen triggered substantial T-cell activation and produced potent antitumor responses. As a result, the platform could provide a potential treatment option for patients who do not respond to current immunotherapies.

Da:

https://www.biotechniques.com/cancer-research/4-promising-drug-discovery-updates-in-cancer-research-from-fungal-pharma-to-tumor-targeting-vaccines/