Riconsiderare le cause della schizofrenia / Reconsidering the Causes of Schizophrenia

 Riconsiderare le cause della schizofrenia / Reconsidering the Causes of Schizophrenia

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La scoperta di una particolarità sensoriale nei pazienti ha spinto Robert Freedman ad intraprendere una ricerca durata decenni alla ricerca di indizi genetici e biologici.

Robert Freedman, laureato in medicina nel 1972, si trovava di fronte alla sua classe di psichiatria e si sentiva completamente spaesato.

Il compito assegnato era quello di presentare ai compagni di corso ed al professore dell'HMS un caso clinico riguardante un suo paziente affetto da schizofrenia, seduto a pochi passi di distanza. Il professore insistette per avere dettagli sui genitori del paziente – dopotutto, eravamo nei primi anni '70, un periodo in cui la schizofrenia era generalmente considerata la conseguenza di un'educazione insensibile od addirittura crudele. Ma Freedman non conosceva le risposte e ne era mortificato.

In seguito, Freedman chiese al paziente come si fosse sentito durante l'esperienza. La risposta dell'uomo fu una sorpresa: "Il condizionatore d'aria era molto interessante". Mentre il professore indagava sulla sua storia familiare, il paziente di Freedman si concentrava sulle voci che sentiva nel ronzio dell'unità sopra di lui.

«Mi resi conto per la prima volta che avevamo trascurato un interessante problema sensoriale», ricorda Freedman. Fu un momento che preannunciò la svolta della sua carriera: un passaggio dalla ricerca di risposte nelle narrazioni familiari alla scoperta dei circuiti cerebrali che modellano il modo in cui le persone con schizofrenia filtrano il mondo.

Inizialmente Freedman voleva fare l'avvocato. Ma un corso di scienze sociali all'Harvard College lo portò nelle aule dello psicologo cognitivo George Miller, che affascinò Freedman descrivendo la schizofrenia come una sorta di esperimento mentale psichedelico. "Decisi in quel preciso istante di iscrivermi a medicina", racconta.

Alla Harvard Medical School, lavorando sotto la guida dello psichiatra John Allan Hobson, MD '59, e del neurofisiologo Stephen Kuffler, Freedman si è avvicinato all'elettrofisiologia, lo studio dei segnali elettrici del cervello. Dopo un periodo di ricerca presso il NIH ed una specializzazione in psichiatria all'Università di Chicago, è entrato a far parte del corpo docente dell'Università del Colorado e ha iniziato ad applicare le competenze acquisite alla HMS alla ricerca clinica sulla schizofrenia.

Man mano che conosceva un numero maggiore di pazienti, la visione romantica che inizialmente lo aveva affascinato lasciò il posto alla consapevolezza che le allucinazioni della schizofrenia sono più terrificanti che stimolanti, ma il suo interesse non fece che aumentare. "Le persone con schizofrenia hanno enormi capacità creative", afferma Freedman. "Le ammiro per la forza contro cui lottano quando il mondo intorno a loro è minaccioso e continuano a perseverare."

Fin da subito, Freedman individuò un modo per misurare i problemi sensoriali che sospettava: un test costituito da due suoni a scatto. In un cervello neurotipico, il primo scatto evoca una serie di attività elettriche mentre la persona dirige l'attenzione verso il suono, mentre i scatti successivi ne evocano di meno. Il cervello, costantemente esposto a più informazioni di quante ne possa elaborare, deve fare una selezione. Ma le persone con schizofrenia tendono a mostrare la stessa attività elettrica in risposta al secondo scatto come al primo, il che indica possibili deficit in questo processo di selezione.

L'idea di poter prevenire la schizofrenia è fantascientifica, ma di fatto è semplicemente scomparsa dalla scienza.

Freedman ha ricondotto questo fenomeno all'ippocampo, dove un neurotrasmettitore chiamato acetilcolina attiva i recettori che contribuiscono ad attenuare i segnali ripetitivi. Se quel circuito non funzionasse correttamente, si chiese, il problema potrebbe essere di origine genetica?

Per scoprirlo, è salito su un furgone e ha attraversato in lungo ed in largo lo Utah ed il Colorado alla ricerca di famiglie numerose con molteplici casi di schizofrenia. Ha rintracciato la risposta anomala al test attraverso gli alberi genealogici, trasformandola in un indizio genetico: confrontando il DNA dei parenti che non superavano il test con quello dei parenti che lo superavano, ha individuato un gene chiamato CHRNA7, che codifica il recettore che l'acetilcolina attiva nel processo di filtraggio cerebrale.

Freedman provò ad utilizzare diversi farmaci per manipolare quel recettore nei pazienti, ma i risultati furono modesti. Poi, un giorno sotto la doccia, ebbe un'illuminazione: i bambini di genitori con schizofrenia hanno maggiori probabilità di fallire i test di risposta fonetica entro poche settimane dalla nascita. Forse, al momento della nascita, il sistema nervoso è già predisposto ed intervenire sugli adulti è troppo tardi.

Nell'ippocampo fetale, i recettori per l'acetilcolina sono abbondanti, ma il neurotrasmettitore stesso non raggiunge il picco fino a poco prima della nascita. Fino ad allora, il feto si affida alla colina, un nutriente presente nella dieta della madre, per attivare i recettori. Tuttavia, molte donne sono carenti di colina ed alcuni feti presentano una funzionalità alterata del gene CHRNA7. Se le madri non assumono abbastanza colina per attivare i recettori del feto al momento giusto, è possibile che il circuito neuronale non si formi correttamente?

Negli studi clinici, Freedman e colleghi hanno scoperto che i neonati le cui madri avevano ricevuto un'integrazione di colina – inclusi i neonati con una funzione CHRNA7 compromessa – ottenevano risultati migliori nel click test rispetto a quelli le cui madri non l'avevano ricevuta. Crescendo, questi bambini hanno mostrato una maggiore attenzione ed una migliore interazione sociale. Il lavoro suggerisce che supportare il cervello al momento giusto potrebbe ridurre i rischi biologici per i tratti legati alla schizofrenia, così come per condizioni correlate come l'autismo e l'ADHD.

Sebbene siano in corso ulteriori studi, dimostrare che la colina prevenga la schizofrenia richiederebbe decenni, poiché la malattia viene solitamente diagnosticata nella prima età adulta. Tuttavia, la colina offre molti benefici per i feti in via di sviluppo, è relativamente sicura e non richiede prescrizione medica. Rappresenta un'alternativa alla farmacologia tradizionale della schizofrenia, che si basa su farmaci che bloccano la dopamina e che presentano gravi effetti collaterali.

"Mi sono un po' isolato, a studiare l'acetilcolina e questo strano recettore", dice Freedman. "L'idea di poter prevenire la schizofrenia è fantascientifica, ma in pratica è semplicemente scomparsa dalla scena scientifica."

Pur essendosi concentrato su un solo gene tra i molti che potrebbero aumentare il rischio di schizofrenia, Freedman ha svolto un ruolo centrale nel collegare la malattia alla biologia. Questo contributo lo ha reso uno dei protagonisti del libro del 2020 " Hidden Valley Road", che racconta la storia della famiglia Galvin, conosciuta durante i suoi viaggi in furgone in Colorado. Sei dei dodici figli dei Galvin hanno sviluppato la schizofrenia, offrendo un'opportunità straordinaria per studiare la genetica della malattia. Freedman si dice grato per l'attenzione suscitata dal libro, anche solo perché lo ha aiutato a diffondere informazioni sull'importanza della colina in gravidanza.

Oggi, un altro ruolo gli sottrae tempo. Si è trasferito di recente a San Francisco per stare più vicino ai suoi quattro nipoti. Dopo decenni dedicati allo studio di come si sviluppa il cervello nei primi anni di vita, l'argomento gli sta ora a cuore. La sua più grande gioia è rappresentata "dai bambini straordinari che studiano e dalle loro famiglie", afferma. "È questo il vero significato di tutto".

ENGLISH

Discovering a sensory quirk in patients sent Robert Freedman on a decades-long quest for genetic and biological clues

Robert Freedman, MD ’72, was standing in front of his psychiatry class, and he was floundering.

The assignment was to present a case study of his patient with schizophrenia, who was sitting just a few feet away, to his HMS classmates and professor. The professor pressed Freedman for details about the patient’s parents — this was the early 1970s, after all, when schizophrenia was largely understood as the legacy of insensitive or even cruel parenting. But Freedman didn’t know the answers, and he was mortified.

Afterward, Freedman asked the patient how he’d felt during the ordeal. The man’s response came as a surprise: “The air conditioner was very interesting.” While the professor was probing his family history, Freedman’s patient was focusing on voices he heard in the drone of the unit overhead.

“I realized for the first time that we had overlooked an interesting sensory problem,” recalls Freedman. It was a moment that foreshadowed the arc of his career: a shift away from searching for answers in family narratives and toward uncovering the brain circuitry that shapes how people with schizophrenia filter the world.

Freedman originally wanted to be a lawyer. But a social science requirement at Harvard College landed him in the classroom of cognitive psychologist George Miller, who fascinated Freedman by framing schizophrenia as some kind of psychedelic mind experiment. “I decided then and there to go into medical school instead,” he says.

At HMS, working under psychiatrist John Allan Hobson, MD ’59, and neurophysiologist Stephen Kuffler, Freedman was introduced to electrophysiology, the study of the brain’s electrical signals. After a research stint at the NIH and a psychiatric residency at the University of Chicago, he joined the faculty at the University of Colorado and began applying skills he’d honed at HMS to clinical research on schizophrenia.

As he got to know more patients, the romantic view that first captivated him gave way to an understanding that the delusions of schizophrenia are more terrifying than mind-expanding, but his interest only increased. “People with schizophrenia have enormous creative abilities,” Freedman says. “I admire them for what they struggle against when the world around them is threatening and they just keep plugging away.”

Early on, Freedman figured out a way to measure the sensory issues he’d suspected: a test consisting of two clicking sounds. In a neurotypical brain, the first click evokes a slew of electrical activity as the person directs attention to the sound — but subsequent clicks evoke less. The brain, constantly exposed to more information than it can process, must weed things out. But people with schizophrenia tend to show as much electrical activity in response to the second click as the first, indicating possible deficiencies in that weeding process.

The idea we could prevent schizophrenia is far out there, but it essentially just fell out of the science.

Freedman traced this phenomenon to the hippocampus, where a neurotransmitter called acetylcholine activates receptors that help dampen repeat signals. If that circuitry was malfunctioning, he wondered, could the issue be genetic?

To find out, he hopped in a van and crisscrossed Utah and Colorado searching for large families with multiple cases of schizophrenia. He traced the faulty click response through those family trees, making it a genetic clue: By comparing the DNA of relatives who failed the test with those who didn’t, he zeroed in on a gene called CHRNA7, which encodes the receptor that acetylcholine triggers in the brain’s filtering process.

Freedman tried using different drugs to manipulate that receptor in patients, but results were modest. Then, one day in the shower, he had a realization: Babies of parents with schizophrenia are more likely to fail click tests within weeks of birth. Perhaps by the time a person is born, the hardware is wired, and intervening in adults is too late.

In the fetal hippocampus, receptors for acetylcholine are abundant, but the neurotransmitter itself doesn’t surge until just before birth. Until then, the fetus relies on choline, a nutrient from the mother’s diet, to activate the receptors. But many women are choline deficient, and some fetuses have impaired CHRNA7 function. If mothers don’t get enough choline to activate the fetus’s receptors at the right time, could the circuitry fail to form properly?

In clinical trials, Freedman and colleagues found that newborns whose mothers received extra choline — including newborns with impaired CHRNA7 function — had improved results on the click test compared to those whose mothers did not. As they grew into toddlers, they demonstrated improved attention and social engagement. The work suggests that supporting the brain at the right moment could reduce biological risks for traits linked to schizophrenia, as well as for related conditions like autism and ADHD.

While more trials are ongoing, demonstrating that choline prevents schizophrenia would take decades, as the illness is usually diagnosed in young adulthood. But choline has many benefits for developing fetuses, is relatively safe, and doesn’t require a prescription. It’s a departure from the traditional pharmacology of schizophrenia, which relies on dopamine- blocking drugs with severe side effects.

“I’ve kind of been out in the wilderness looking at acetylcholine and this strange receptor,” Freedman says. “The idea we could prevent schizophrenia is far out there, but it essentially just fell out of the science.”

Despite focusing on just one of many genes that could raise the risk of schizophrenia, Freedman has played a central role in linking the condition to biology. That contribution made him a main character in the 2020 book Hidden Valley Road, which follows the Galvins, a family he met on his Colorado van trips. Six of 12 Galvin children developed schizophrenia, offering an extraordinary opportunity to study the genetics of the disease. Freedman says he’s grateful for the attention the book brought, if only because it helped him spread the word about prenatal choline.

These days, another role competes for his time. He recently moved to San Francisco to be closer to his four grandchildren. After decades studying how brains are built early in life, the subject now feels personal. His greatest pleasure has been “the really great kids in our studies and in our families,” he says. “That’s what it’s all about.”

Da:

\https://magazine.hms.harvard.edu/articles/reconsidering-causes-schizophrenia?utm_source=OCERMarketingCloud&utm_medium=email&utm_campaign=Harvard+Medicine+magazine+-+May+2026+-+OCER&utm_content=Rethinking+the+roots+of+schizophrenia