Superare la barriera / Breaking Through the Barrier

 Superare la barriera / Breaking Through the Barrier

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La prima tecnologia approvata per la penetrazione della barriera emato-encefalica è stata sviluppata nella piattaforma J-Brain Cargo, che può aiutare i farmaci ad attraversare la barriera emato-encefalica. / The first approved blood-brain barrier penetration technology was developed into the J-Brain Cargo platform that can help drugs cross the blood-brain barrier.

Gli approcci giusti stanno dimostrando che è possibile violare la barriera emato-encefalica, progettata per scopi difensivi, nonostante le sue fortificazioni.

Secondo l'American Brain Foundation, oltre una persona su tre nel mondo è affetta da patologie neurologiche, la principale causa di malattia e disabilità a livello globale. Questa epidemia silenziosa non è limitata ad un singolo Paese. Patologie neurologiche come le malattie da accumulo lisosomiale, le rare carenze enzimatiche ed i morbo di Alzheimer e di Parkinson colpiscono persone di qualsiasi età, etnia o luogo di residenza.

Per decenni, gli scienziati hanno cercato di somministrare terapie al cervello, scontrandosi però con l'estrema protezione della barriera emato-encefalica (BEE). Gli approcci di prima generazione hanno dimostrato la validità del principio, ma necessitano ancora di ulteriori progressi per migliorare la capacità di raggiungere aree specifiche del cervello, o tipi specifici di cellule, in modo sicuro e con un dosaggio sufficiente ad ottenere effetti terapeutici significativi.

Sebbene molto resti ancora sconosciuto in generale sulla biologia del cervello e sui suoi meccanismi di difesa, nuove terapie per devastanti malattie neurologiche stanno progredendo nella fase di sperimentazione clinica. Non esiste una soluzione miracolosa, nessuna promessa, nessuna cura, ma in questo lungo e oscuro tunnel si può intravedere una luce splendente.

Scienziati altamente qualificati continuano a lavorare sulle terapie geniche per le patologie che più traggono beneficio da un approccio risolutivo, oltre che sui sistemi di trasporto neurologico per affrontare quei disturbi che richiedono un approccio terapeutico mirato e un controllo preciso del dosaggio.

Espansione delle tecnologie di piattaforma

Nel 2021, JCR Pharmaceuticals ha ottenuto l'approvazione regolatoria per il primo farmaco bioterapeutico, IZCARGO™ (pabinafusp alfa), progettato per attraversare la barriera emato-encefalica e veicolare un enzima terapeutico per il trattamento di una malattia da accumulo lisosomiale chiamata mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II) o sindrome di Hunter.

La tecnologia di piattaforma è stata estesa per sfruttare la transcitosi mediata da recettori (RMT) al fine di affrontare altre malattie da accumulo lisosomiale e neurodegenerative. Tuttavia, la somministrazione a cellule specifiche od a parti specifiche del cervello rimane una sfida, così come la somministrazione efficiente di oligonucleotidi antisenso o siRNA.

"Il problema non è il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica, ma la capacità di fuoriuscire dagli endosomi per sopprimere efficacemente l'RNA bersaglio", ha affermato Hiroyuki Sonoda, PhD, direttore rappresentativo, presidente e responsabile scientifico di JCR Pharmaceuticals. "La somministrazione di piccole molecole al sistema nervoso centrale è legata alle proprietà fisico-chimiche. La progettazione strutturale deve renderle lipofile, ma anche in grado di eludere i tipici meccanismi di eliminazione da parte dei trasportatori."

J‑Brain Cargo ® utilizza la RMT, concentrandosi principalmente sul recettore della transferrina (TfR). Altri candidati promettenti prendono di mira recettori diversi. "Abbiamo trasportato con successo enzimi, anticorpi, peptidi, recettori decoy, oligonucleotidi antisenso e siRNA nel SNC", ha commentato Sonoda. J‑Brain Cargo è particolarmente adatto per le terapie di sostituzione enzimatica nelle malattie da accumulo lisosomiale ed in condizioni in cui il controllo della dose, la reversibilità e la titolazione sono importanti.

Per le terapie geniche, JCR ha sviluppato la piattaforma tecnologica JUST-AAV. Nuove modifiche al capside eliminano quasi completamente il tropismo epatico. I capsidi modificati esprimono anticorpi miniaturizzati sulla superficie del capside contro i recettori presenti su tessuti, organi o sulla barriera emato-encefalica selezionati, migliorando il rilascio mirato. JUST-AAV è indicato per le malattie in cui è desiderabile un'espressione continua del transgene per ottenere l'effetto ottimale.

Diversi candidati sono attualmente in fase di sperimentazione clinica a livello globale, tra cui JR-141 (pabinafusp alfa) per i pazienti affetti da MPS II (nota anche come sindrome di Hunter), JR-171 per il trattamento della MPS I (nota anche come sindrome di Hurler, Hurler Scheie o Scheie) e JR-441 per i pazienti affetti da MPS IIIA (nota anche come sindrome di Sanfilippo A).

I programmi sviluppati in collaborazione con MEDIPAL HOLDINGS CORPORATION si trovano in diverse fasi di sviluppo clinico e preclinico per individui affetti da MPS IIIB (nota anche come sindrome di Sanfilippo B), fucosidosi e gangliosidosi GM2 (tra cui la malattia di Tay-Sachs e la malattia di Sandhoff).

La collaborazione con le principali aziende farmaceutiche è fondamentale per la strategia di JCR volta ad estendere l'applicazione di queste tecnologie di piattaforma. "Aiutiamo i nostri partner a trasformare i loro farmaci biologici in versioni della molecola originale in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale", ha affermato Sonoda.

JCR produce internamente la maggior parte dei suoi farmaci. L'anno scorso, l'azienda è stata selezionata per il programma "Regenerative CDMO Subsidy" del Ministero dell'Economia, del Commercio e dell'Industria, volto ad ampliare la capacità di produzione di farmaci per terapie rigenerative, cellulari e geniche.

Ottimizzazione del trasporto attraverso la barriera emato-encefalica

"L'architettura di ingegneria proteica differenzia la nostra tecnologia di somministrazione, insieme alla sua ottimizzazione in termini di efficacia, sicurezza e tollerabilità", ha affermato Ryan Watts, PhD, co-fondatore e CEO di Denali Therapeutics.

La tecnologia TransportVehicle ™ (TV) integra il sito di legame RMT direttamente nel dominio costante (Fc) di un anticorpo, garantendo proprietà e modularità ottimali. Ciò consente alle stesse sequenze TV di trasportare una vasta gamma di biofarmaci di grandi dimensioni, come enzimi, oligonucleotidi e anticorpi, per la somministrazione sistemica. I domini Fc ingegnerizzati si legano a specifici recettori di trasporto naturali espressi a livello della barriera emato-encefalica, come il TfR.

“Una nostra recente ricerca ha dimostrato che un anticorpo anti-Ab veicolato da una piattaforma televisiva ha migliorato la distribuzione nel cervello e ridotto significativamente il rischio di anomalie di imaging correlate all'amiloide (ARIA) in un modello murino di malattia di Alzheimer, rispetto a un anticorpo anti-Ab convenzionale. Lo studio fornisce la prima comprensione meccanicistica per mitigare il rischio di ARIA”, ha spiegato Watts.

Il veicolo di trasporto enzimatico (ETV) contiene una molecola di fusione di un enzima terapeutico. La porzione Fc della molecola di fusione si lega alla superficie apicale del TfR per evitare interferenze con il normale trasporto del ferro.

Nel marzo 2026, il programma principale di Denali per la terapia con ETV, Avlayah™ (tividenofusp alfa-eknm), ha ricevuto l'approvazione accelerata dalla FDA per il trattamento pediatrico della MPS II, una malattia da accumulo lisosomiale. Avlayah è il fondamento del loro più ampio programma di terapia con ETV, destinato al trattamento di altre malattie da accumulo lisosomiale come la MPS IIIA. I risultati dello studio clinico di fase I/II in aperto sono disponibili. 

La loro piattaforma Oligonucleotide TransportVehicle (OTV) è un veicolo di trasporto oligonucleotidico (TV) ingegnerizzato e coniugato a un oligonucleotide per la somministrazione sistemica di farmaci genetici al cervello. Un'ampia caratterizzazione e ricerca dimostrano la capacità di OTV di indurre una vasta biodistribuzione delle terapie a base di oligonucleotidi in tutto il sistema nervoso centrale in seguito all'esposizione sistemica.

"Ad esempio, la nostra terapia sperimentale DNL628 per il trattamento della malattia di Alzheimer è progettata per attraversare la barriera emato-encefalica e ridurre la proteina tau prendendo di mira il gene MAPT che codifica per la proteina tau", ha spiegato Watts.

Infine, la piattaforma Antibody TransportVehicle (ATV) è progettata per consentire la somministrazione al cervello di anticorpi capaci di un'attivazione immunitaria selettiva e di un approccio terapeutico mirato dopo somministrazione endovenosa. La terapia sperimentale con anticorpi anti-Ab DNL921, ad esempio, è progettata per ridurre le placche amiloidi ed evitare l'ARIA.

Il portfolio di sviluppo clinico abilitato dalla TV comprende anche candidati per la demenza frontotemporale-granulinica e la malattia di Pompe.

Opzioni cliniche in evoluzione

"È entusiasmante iniziare a vedere che la somministrazione attraverso la barriera emato-encefalica è possibile utilizzando la terapia genica o approcci di trasporto", ha affermato Todd Carter, PhD, CSO di Voyager Therapeutics. Sebbene le terapie di prima generazione stiano dimostrando livelli di somministrazione significativi, sono ancora necessari ottimizzazione e miglioramento della funzionalità, della durata dell'esposizione e degli effetti terapeutici.

"Per alcune malattie, la terapia genica è la modalità di trattamento preferita, poiché sia ​​il capside che il carico utile possono essere modificati per svolgere una funzione specifica", ha affermato Carter. Tuttavia, la somministrazione di vettori virali per la terapia genica ha presentato problemi di tossicità a livello epatico.

Per massimizzare le opportunità di traslazione clinica nell'uomo, Voyager ha sviluppato un modello su primati non umani (NHP) che richiede un'attività interspecifica su diverse specie di NHP. Questa strategia ha portato alla tecnologia TRACER™ (Tropism Redirection of AAV by Cell-type-specific Expression of RNA) dell'azienda, utilizzata per analizzare decine di milioni di varianti vettoriali tramite librerie con codici a barre, in cui i capsidi sono stati modificati con lievi inserzioni di sette-nove amminoacidi.

L'espressione di successo nei neuroni ha dimostrato che i capsidi, attraversando la barriera emato-encefalica, funzionavano. L'evoluzione diretta li ha migliorati. "Successivamente, dovevamo determinare il meccanismo, ovvero i recettori a cui si rivolgevano", ha affermato Carter. Ciò ha portato all'identificazione del recettore, la fosfatasi alcalina (ALPL), non specifico per i tessuti.

Ora, Voyager dispone di diverse famiglie di capsidi che mediano il rilascio nel cervello, sono de-targettati dal fegato e, per i più avanzati, hanno migliorato la capacità del capside di raggiungere il cervello utilizzando ALPL. "L'utilizzo del recettore ALPL aumenta il rilascio al cervello e ci consente di ridurre sostanzialmente il dosaggio", ha affermato Carter.

"Non avrei scelto ALPL basandomi solo sulle apparenze", ha aggiunto Mihalis Kariolis, PhD, vicepresidente delle terapie non virali presso Voyager Therapeutics. "Questo studio evidenzia la potenza dell'approccio imparziale di TRACER. Ampliare il numero di recettori per la somministrazione cerebrale offre opzioni altamente differenziate per ridurre gli effetti collaterali ed espandere la varietà delle modalità di trattamento."

Sia la terapia genica che gli approcci basati sul sistema "shuttle" offrono opportunità in diverse indicazioni. La terapia genica "una tantum" non è modificabile, a differenza del dosaggio basato sul sistema "shuttle". "Nel nostro programma di terapia genica per l'APOE, vogliamo ridurre l'APOE4 esistente e sostituirlo in modo permanente con l'APOE2", ha affermato Carter. "Il sistema "shuttle" presenta vantaggi in situazioni in cui non è richiesto un rilascio continuo e permanente."

Il programma più avanzato di Voyager (VY7523) è un anticorpo monoclonale anti-tau estremamente specifico per la proteina tau patologica. I dati saranno disponibili nella seconda metà dell'anno. Una terapia genica (VY1706), che entrerà nella fase clinica quest'anno, è progettata per inibire l'mRNA e la proteina tau a livello intracellulare. Una collaborazione con Neurocrine Biosciences si concentra sull'atassia di Friedreich (FA) e dovrebbe anch'essa entrare nella fase clinica quest'anno.

Combinazione di recettori di trasporto

La barriera emato-encefalica (BBB) ​​svolge un ruolo cruciale nel mantenimento dell'omeostasi e nel garantire il corretto funzionamento neurologico. Composta da elementi sia cellulari che acellulari, questa sofisticata struttura regola con precisione il flusso di informazioni tra la periferia e il cervello. Secondo Tanya Wallace, PhD, vicepresidente della ricerca neuroscientifica presso AbbVie, nonostante l'importanza della BBB, molte domande biologiche apparentemente basilari rimangono senza risposta, alimentando ulteriori ricerche a livello globale.

La complessità della barriera emato-encefalica rappresenta anche un ostacolo significativo per lo sviluppo di terapie mirate ai disturbi cerebrali. Storicamente, raggiungere livelli terapeuticamente rilevanti di farmaci nel cervello è stata una sfida importante nel trattamento di malattie gravi come l'Alzheimer e il Parkinson. "Un notevole successo è rappresentato dallo sviluppo della L-DOPA, un profarmaco che sfrutta i meccanismi di trasporto esistenti per attraversare la barriera emato-encefalica", ha affermato Wallace. Una volta nel cervello, la L-DOPA viene metabolizzata in dopamina, offrendo un trattamento sintomatico fondamentale per il morbo di Parkinson.

Le innovazioni nel campo della somministrazione di farmaci consentono ora agli scienziati di sfruttare un maggior numero di tecnologie in grado di veicolare nel cervello non solo piccole molecole, ma anche farmaci biologici complessi. La piattaforma Modular Delivery (MODEL ™ ) è un esempio di questo progresso. La piattaforma permette di progettare anticorpi bispecifici, capaci di colpire i recettori naturalmente espressi a livello della barriera emato-encefalica (BBB), come TfR e CD98. TfR e CD98 sono ben caratterizzati a livello della BBB e, insieme, offrono vantaggi distinti per aumentare l'esposizione del cervello ai farmaci.

"Attivando queste vie di trasporto, la piattaforma può migliorare l'assorbimento di una varietà di farmaci, inclusi anticorpi e oligonucleotidi", ha sottolineato Wallace. "Questa strategia multi-recettoriale offre la flessibilità necessaria per ottimizzare l'equilibrio tra assorbimento, rilascio e distribuzione nel cervello, aprendo la strada a trattamenti potenzialmente più efficaci in diverse aree delle malattie neurologiche."

Questa piattaforma tecnologica ha facilitato lo sviluppo di ABBV-1758, attualmente in fase di sperimentazione clinica. ABBV-1758 utilizza il TfR per trasportare un anticorpo 3pE-Ab attraverso la barriera emato-encefalica, consentendo così la rimozione delle placche di beta-amiloide, un segno distintivo patologico della malattia di Alzheimer.

Mentre gli scienziati aspirano a perfezionare ulteriormente le strategie di somministrazione, la ricerca in corso sta esplorando ulteriori recettori e approcci innovativi, tra cui il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R) e il targeting specifico per tipo di cellula cerebrale. Il settore si sta evolvendo rapidamente per sviluppare interventi più precisi e personalizzati per le patologie neurologiche più complesse.

"Per un trapianto di cervello efficace non bastano i progressi nella tecnologia di trasporto; sono necessarie collaborazione interdisciplinare, nuovi modelli preclinici e un'attenta traslazione clinica", ha sottolineato Wallace. La continua ricerca biologica e gli investimenti in piattaforme di scoperta innovative saranno cruciali per portare terapie rivoluzionarie ai pazienti con i bisogni più urgenti.

ENGLISH

The right approaches are demonstrating that it is possible to breach the defensively designed blood-brain barrier despite its fortifications

According to the American Brain Foundation, over one in three people around the world are affected by neurological conditions, the leading cause of illness and disability worldwide. This silent epidemic is not country-specific. Neurological conditions such as lysosomal storage disorders, rare enzyme deficiencies, and Alzheimer’s and Parkinson’s disease take their victims, regardless of age, race, or location.

For decades, scientists have struggled to deliver therapeutics to the brain, only to be thwarted by the highly protective blood-brain barrier (BBB). First-generation approaches demonstrated proof of principle but still require advancements to improve the ability to reach specific areas of the brain, or specific cell types, safely, and with sufficient dosage to enable meaningful therapeutic effects.

Although much remains unknown generally about brain biology and its defensive mechanisms, novel therapies for devastating neurological diseases are progressing into clinical trials. There is no magic bullet—no promises, no cures—but a gleaming light can be seen in this particular long and dark tunnel.

Dedicated scientists continue to work on gene therapies for the indications that most benefit from a once-and-done approach, in addition to neurological shuttles to address those disorders that require therapeutic tempering and dosage control.

Expanding platform technologies

In 2021, JCR Pharmaceuticals received regulatory approval for the first biotherapeutic, IZCARGO™ (pabinafusp alfa), designed to cross the BBB to deliver a therapeutic enzyme for the treatment of a lysosomal storage disorder called mucopolysaccharidosis type II (MPS II) or Hunter syndrome.

The platform technology has been expanded to exploit receptor-mediated transcytosis (RMT) to address other lysosomal storage and neurodegenerative diseases. Still, delivery to specific cells or parts of the brain remains challenging, along with efficient delivery of antisense oligonucleotides or siRNA.

“The issue is not delivery across the BBB, but the endosomal escape to efficiently suppress the target RNA,” said Hiroyuki Sonoda, PhD, representative director, president, and CSO, at JCR Pharmaceuticals. “Small molecule CNS delivery is related to physicochemical properties. The structural design needs to make them lipophilic, yet also able to evade typical transporter clearing mechanisms.”

J‑Brain Cargo® uses RMT, mainly focusing on the transferrin receptor (TfR). Other promising candidates target different receptors. “We have successfully transported enzymes, antibodies, peptides, decoy receptors, antisense oligos, and siRNA into the CNS,” commented Sonoda. J‑Brain Cargo is particularly suited for enzyme replacement therapies in lysosomal storage disorders and conditions where dose control, reversibility, and titration are important.

For gene therapies, JCR developed the JUST-AAV platform technology. Novel changes in the capsid almost completely eliminate liver tropism. The modified capsids express miniaturized antibodies on the capsid surface against receptors on selected tissues, organs, or the BBB, enhancing targeted delivery. JUST‑AAV is for diseases where continuous transgene expression is desired to achieve the optimal effect.

Several candidates are in global clinical trials, including JR-141 (pabinafusp alfa) for individuals with MPS II (also known as Hunter syndrome), JR-171 to treat MPS I (also known as Hurler, Hurler Scheie, or Scheie syndromes), and JR-441 for individuals with MPS IIIA (also known as Sanfilippo syndrome A).

Programs in collaboration with MEDIPAL HOLDINGS CORPORATION are in different stages of clinical and pre-clinical development for individuals with MPS IIIB (also known as Sanfilippo syndrome B), Fucosidosis, and GM2 gangliosidosis (including Tay-Sachs and Sandhoff disease).

Collaborating with leading pharmaceutical companies is core to JCR’s strategy to bring these platform technologies to broader application. “We enable our partner by turning their biologics into CNS-penetrating versions of their original molecule,” said Sonoda.

JCR manufactures most of its drug products in-house. Last year, they were selected for the Ministry of Economy, Trade and Industry’s “Regenerative CDMO Subsidy” to expand biomanufacturing capacity for regenerative, cell, and gene therapies.

Optimizing BBB transport

“Protein engineering architecture differentiates our delivery technology along with its optimization for efficacy, safety, and tolerability,” said Ryan Watts, PhD, co-founder and CEO of Denali Therapeutics.

The TransportVehicle™ (TV) technology has the RMT binding site integrated directly into the constant domain (Fc) of an antibody for optimal properties and modularity. This allows the same TV sequences to transport a range of large molecule biotherapeutics such as enzymes, oligonucleotides, and antibodies for systemic administration. The engineered Fc domains bind to specific natural transport receptors expressed at the BBB, such as TfR.

“Our research recently demonstrated that a TV platform-enabled anti-Ab antibody improved distribution in the brain and significantly reduced risk of Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) in a mouse model of Alzheimer’s disease, when compared with a conventional anti-Ab antibody. The study provides the first mechanistic insight for mitigating the risk of ARIA,” detailed Watts.

The Enzyme TransportVehicle (ETV) contains a fusion of a therapeutic enzyme. The Fc portion of the fusion molecule binds the apical surface of the TfR to avoid interference with normal iron transport.

In March 2026, Denali’s lead ETV program, Avlayah™ (tividenofusp alfa-eknm), received FDA accelerated approval for the pediatric treatment of the lysosomal storage disorder MPS II. Avlayah is the foundation for their broader ETV franchise, addressing other lysosomal storage disorders such as MPS IIIA. Results from the open-label Phase I/II clinical trial are available.

Their Oligonucleotide TransportVehicle (OTV) platform is an engineered TV conjugated to an oligonucleotide for the systemic delivery of genetic medicines to the brain. Extensive characterization and research demonstrate the ability of OTV to elicit broad biodistribution of oligonucleotide therapies throughout the CNS following systemic exposure.

“For example, our investigational therapy DNL628 for the treatment of Alzheimer’s disease is designed to cross the BBB and reduce the tau protein by targeting the MAPT gene that encodes for tau,” explained Watts.

Lastly, the Antibody TransportVehicle (ATV) platform is designed to enable brain delivery of antibodies capable of selective immune activation and a targeted therapeutic approach after intravenous administration. The investigational anti-Ab antibody therapy DNL921, for example, is designed to reduce amyloid plaques and avoid ARIA.

The TV-enabled clinical development portfolio also includes candidates for frontotemporal dementia-granulin and Pompe disease.

Advancing clinical options

“It is exciting to begin to see that delivery through the BBB is possible using gene therapy or shuttle approaches,” said Todd Carter, PhD, CSO at Voyager Therapeutics. Although first-generation therapeutics are demonstrating meaningful levels of delivery, optimization, and improvement of the functionality, exposure duration, and therapeutic effects are still needed.

“For some diseases, gene therapy is the preferred treatment modality, as both the capsid and the payload can be modified to perform a specific job,” said Carter. But viral vector delivery for gene therapy has had problems with liver-based toxicity.

For the best human translation opportunities, Voyager developed a model in non-human primates (NHPs) requiring cross-species activity across multiple NHP species. This strategy resulted in the company’s TRACER™ (Tropism Redirection of AAV by Cell-type-specific Expression of RNA) technology, used to screen tens of millions of vector variants using barcoded libraries in which capsids were modified with slight insertions of seven to nine amino acids.

Successful expression in neurons demonstrated that the capsids crossing the BBB worked. Directed evolution improved them. “Next, we needed to determine the mechanism—the receptors they were targeting,” said Carter. This led to the identification of the receptor, alkaline phosphatase (ALPL), tissue nonspecific.

Now, Voyager has multiple families of capsids that mediate delivery into the brain, are detargeted from the liver, and, for the most advanced, have improved the capsid’s ability to target the brain using ALPL. “Using the ALPL receptor elevates delivery to the brain and allows us to substantially reduce dosage,” said Carter.

“I would not have picked ALPL just on face value,” added Mihalis Kariolis, PhD, vice president of non-viral therapeutics at Voyager Therapeutics. “It highlights the power of the unbiased TRACER approach. Expanding the number of brain delivery receptors provides highly differentiated options to reduce side effects and expand the diversity of treatment modalities.”

Both gene therapy and shuttle approaches have opportunities in different indications. Once-and-done gene therapy is not tweakable, whereas shuttle-based dosing is. “In our APOE gene therapy program, we want to reduce existing APOE4 and replace it with APOE2 permanently,” said Carter. “The shuttle has advantages in situations where permanent ongoing delivery is not required.”

Voyager’s most advanced program (VY7523) is a tau monoclonal antibody that is exquisitely specific for pathological tau. Data will be available in the second half of the year. A gene therapy (VY1706) moving into the clinic this year is designed to knock down tau mRNA and protein intracellularly. A collaboration with Neurocrine Biosciences focuses on Friedreich’s ataxia (FA) and is also expected to enter the clinic this year.

Combining transport receptors

The protective BBB is crucial for maintaining homeostasis and ensuring proper neurological function. Comprised of both cellular and acellular components, this sophisticated structure tightly regulates information flow between the periphery and the brain. According to Tanya Wallace, PhD, vice president of neuroscience discovery research at AbbVie, despite the BBB’s importance, many seemingly basic biological questions remain unanswered, fueling additional global research.

The complexity of the BBB also represents a significant bottleneck for advancing therapeutics targeting brain-related disorders. Historically, achieving therapeutically relevant levels of drugs in the brain has been a major challenge in treating serious diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. “A notable success story is the development of L-DOPA, a prodrug that leverages existing transport mechanisms to cross the BBB,” said Wallace. Once in the brain, L-DOPA is metabolized into dopamine, offering a key symptomatic treatment for Parkinson’s disease.

Breakthroughs in delivery now allow scientists to leverage more technologies that can bring not only small molecules but also complex biologics into the brain. The Modular Delivery (MODELTM) platform exemplifies this progress. The platform enables engineering of bispecific antibodies, capable of targeting naturally expressed BBB receptors such as TfR and CD98. TfR and CD98 are well-characterized at the BBB, and, together, they offer distinct advantages for increasing brain exposure to therapeutics.

“By engaging these transport pathways, the platform can enhance the uptake of a variety of therapeutics, including antibodies and oligonucleotides,” highlighted Wallace. “This multi-receptor strategy provides flexibility to optimize the balance of uptake, release, and distribution in the brain, paving the way for potentially more effective treatments across neurological disease areas.”

This platform technology facilitated the development of ABBV-1758, which is progressing in clinical development. ABBV-1758 utilizes TfR to transport a 3pE-Ab antibody across the BBB to enable the removal of amyloid beta plaques, a pathological hallmark of Alzheimer’s disease.

As scientists aspire to further refine delivery strategies, ongoing research is exploring additional receptors and innovative approaches, including insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) and brain cell-type-specific targeting. The field is rapidly evolving to advance more precise, personalized interventions for challenging neuroscience conditions.

“Successful brain delivery requires more than just advances in transport technology; it demands interdisciplinary collaboration, novel preclinical models, and thoughtful clinical translation,” Wallace pointed out. Continued biological research and investment into innovative discovery platforms will be crucial for bringing transformative therapies to patients with the greatest unmet needs.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/breaking-through-the-barrier/?_hsenc=p2ANqtz-8K64T-enuxaYXLuvOfAtRGG8OMTSkhbWX7_diftLB8Wn63NVSWMYLCRrQcvj-8yzLuJ0xjyG5j9nmk400ZkPfdSOMU0HSddUIFBjc289v2PM0OLHs&_hsmi=419928433