Sviluppo di trattamenti per l'obesità: sfide e prospettive future / Obesity Treatment Development: Challenges and Future Focus

Sviluppo di trattamenti per l'obesità: sfide e prospettive future / Obesity Treatment Development: Challenges and Future Focus

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Lo sviluppo di farmaci biofarmaceutici è impegnativo, ma l'integrazione dell'intelligenza artificiale e dei modelli di simulazione può favorire il progresso.

I biofarmaci rappresentano un'affascinante classe di terapie che sfruttano le nostre cellule, proteine ​​e geni per curare le malattie. Oggi, i farmaci per il metabolismo e la perdita di peso, inclusi i GLP-1, occupano un posto di rilievo nel settore biofarmaceutico, spinti dalla crescente incidenza dell'obesità e delle malattie metaboliche e dalla conseguente domanda.

Sebbene spesso celebrati come "farmaci miracolosi" per la significativa perdita di peso ed il miglioramento del controllo glicemico che favoriscono, i GLP-1 non sono una panacea. Queste terapie sono costose, possono causare effetti collaterali spiacevoli e presentano un alto tasso di interruzione del trattamento.

Di conseguenza, i ricercatori stanno lavorando alla prossima generazione di farmaci metabolici e per la perdita di peso, con l'obiettivo di preservare i benefici esistenti ed al contempo minimizzare i limiti attuali. Gli approcci spaziano da singoli farmaci soppressori dell'appetito a trattamenti che agiscono su più ormoni, fino ad arrivare ad anticorpi monoclonali sperimentali progettati per prevenire la degradazione del tessuto muscolare durante la perdita di peso.

Sebbene queste terapie dominino i titoli dei giornali, è importante riconoscere i decenni di lavoro che hanno portato al loro sviluppo. Indipendentemente dalla modalità o dall'indicazione, lo sviluppo di un farmaco biofarmaceutico di successo non è un'impresa facile. 

In qualità di Senior Scientist presso Superluminal Medicines, il Dr. Alix Rouault è nella posizione ideale per condividere le sue conoscenze in questo ambito, soprattutto ora che l'azienda si sta impegnando per portare in fase di sperimentazione clinica approcci basati su ligandi selettivi mirati ai recettori accoppiati alle proteine ​​G (GPCR) per il trattamento dell'obesità. Technology Networks ha intervistato Rouault prima della sua sessione sulla scoperta di farmaci biofarmaceutici al congresso annuale dell'American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics (ASPHT) per approfondire le sfide dello sviluppo, il panorama dei farmaci per l'obesità e l'importanza di integrare l'intelligenza artificiale e i modelli di simulazione nei processi di sviluppo.

Izzy Hirst (IH): Quali sono le maggiori sfide nella trasposizione dei risultati preclinici in studi clinici di fase 1 sull'uomo durante lo sviluppo di farmaci biofarmaceutici?

Alix Rouault, PhD (AR): La scoperta precoce di nuove terapie rimane una sfida in tutti i settori, e lo sviluppo di farmaci specie-indipendenti è particolarmente difficile a causa di diversi fattori chiave. Da una prospettiva biologica, il successo dipende fortemente dallo specifico bersaglio e dalla sua omologia di specie. Noi di Superluminal Medicine ci concentriamo su bersagli GPCR complessi. Sebbene progettiamo e testiamo piccole molecole in vitro contro le versioni umane di un bersaglio, queste linee cellulari immortalizzate spesso differiscono dalle cellule sane.

Inoltre, molti aspetti dei GPCR rimangono ancora sconosciuti. Ad esempio, nel nostro programma sulla melanocortina, il recettore della melanocortina-4 (MC4R) può funzionare in modo indipendente, ma è regolato da MRAP2 e da altre proteine ​​accessorie, il che aggiunge ulteriori livelli di complessità alla segnalazione. Di conseguenza, in questa fase possiamo solo stimare approssimativamente gli effetti dei nuovi trattamenti.

programma di melanocortina

Il programma sulla melanocortina è un'iniziativa di sviluppo di farmaci contro l'obesità incentrata sul recettore MC4R, a causa del suo ruolo nell'omeostasi energetica, nell'assunzione di cibo e nella regolazione dell'appetito. Le varianti del recettore MC4R sono i fattori genetici più comuni che contribuiscono all'obesità nella popolazione generale e si osservano anche in rare condizioni genetiche che causano obesità; una caratteristica distintiva della disfunzione del recettore MC4R è la fame costante. Il farmaco candidato di Superluminal Medicine utilizza un approccio con ligandi selettivi, il che significa che viene attivato solo un sottoinsieme selezionato di vie di segnalazione.

Portare i candidati principali con farmacologia accettabile alla sperimentazione in vivo ci aiuta a comprendere gli effetti fenotipici, ma le differenze tra le specie continuano a complicare i dati. Le differenze di sequenza e distribuzione tra mammiferi inferiori e superiori, insieme alle variazioni nel proteoma delle cellule che esprimono il bersaglio, implicano che i risultati ottenuti sugli animali indicano solo una potenziale risposta nell'uomo. Ciò significa che lo sviluppo di un candidato potrebbe essere interrotto a causa di una significativa risposta cardiovascolare in una specie di test, assente nell'uomo, e viceversa.

Sebbene questo processo sia costoso e richieda molto tempo, la scienza che ne deriva è davvero affascinante.

IH: Riflettendo su queste sfide, quali risultati sperimentali hanno supportato il progresso del programma di Superluminal sulla melanocortina verso le sperimentazioni cliniche?

AR: Il sistema delle melanocortine è complesso e setmelanotide è attualmente l'unico trattamento mirato al recettore MC4R per le rare forme genetiche ed acquisite di obesità. Sebbene i neuroni che esprimono MC4R nel nucleo paraventricolare dell'ipotalamo, quando attivati, inducano una potente soppressione dell'appetito, gli agonisti non ancora ben selezionati possono influenzare altri recettori come MC1R, che regola la pigmentazione cutanea. A causa dello scarso profilo di selettività di setmelanotide, i pazienti spesso manifestano un inscurimento della pelle, più accentuato intorno al sito di iniezione.

Setmelanotide

Il setmelanotide è utilizzato per il trattamento dell'obesità causata da rare malattie genetiche. Le indicazioni per l'uso includono l'obesità ipotalamica acquisita, la sindrome di Bardet-Biedl e l'obesità genetica legata a deficit di specifici geni che controllano l'appetito: POMC , PCSK1 e LEPR .

Tuttavia, il nostro gruppo è riuscito a progettare una piccola molecola con elevata selettività per le vie di segnalazione MC4R rilevanti , il che rappresenta un traguardo significativo nello sviluppo di piccole molecole.

Inoltre, abbiamo affrontato i rischi cardiovascolari associati a specifici percorsi di segnalazione del recettore MC4R nei trattamenti con melanocortina. Il nostro gruppo ha sviluppato piccole molecole con profili di segnalazione mirati per evitare i percorsi che sono stati associati a complicanze cardiovascolari.

Complicanze cardiovascolari associate agli agonisti del recettore MC4R

La ricerca ha dimostrato che l'attivazione del recettore MC4R può aumentare l'attività del sistema nervoso simpatico, con conseguente aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna, sollevando preoccupazioni in termini di sicurezza cardiovascolare. Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che il trattamento cronico con agonisti del recettore MC4R non solo causa perdita di peso, ma migliora anche diversi parametri metabolici, il che potrebbe essere benefico per la salute cardiovascolare. In definitiva, la selettività del percorso ed i conseguenti effetti variano, ma i nuovi composti vengono sviluppati tenendo conto di questo aspetto.

La combinazione di selettività superiore e segnalazione mirata, tra gli altri parametri, ci ha portato a decidere di avviare la sperimentazione clinica di questi candidati.

IH: Considerato che le terapie a base di GLP-1 dominano attualmente il mercato dei farmaci per l'obesità, in che modo, a suo parere, gli approcci mirati ai GPCR si integreranno o si differenzieranno da esse?

AR: Attualmente, gli agonisti delle incretine dominano il mercato dei trattamenti farmacologici per la perdita di peso. Sebbene si tratti di farmaci innovativi, permangono esigenze insoddisfatte. Ad esempio, molti pazienti non tollerano questi farmaci a causa di effetti collaterali gastrointestinali. Inoltre, numerosi pazienti non rispondono o non raggiungono i propri obiettivi di perdita di peso con le terapie attualmente disponibili. 

Aumentare il numero di opzioni farmacologiche disponibili è fondamentale per aiutare i pazienti a trovare il trattamento più adatto alle loro esigenze. Date le differenze biologiche individuali, un trattamento efficace per una persona potrebbe non esserlo per un'altra. In definitiva, ampliare queste opzioni contribuirà ad alleviare le patologie correlate all'obesità ed a migliorare la qualità della vita dei pazienti.

IH: In che modo la piattaforma di scoperta basata sull'intelligenza artificiale di Superluminal contribuisce ad identificare e dare priorità ai candidati farmaci più promettenti, incluso il principale candidato MC4R?

AR: Utilizziamo l'intelligenza artificiale in tutto il processo di scoperta di farmaci per accelerare i nostri sforzi e potenziare ciò che il nostro team di scienziati, pur ridotto, può realizzare. Ad esempio, utilizziamo lo screening virtuale basato sull'apprendimento automatico per analizzare miliardi di molecole provenienti da librerie chimiche e prevedere quali composti si legheranno a un bersaglio di interesse. 

Inoltre, abbiamo sviluppato modelli di apprendimento automatico addestrati su dati pubblici e proprietari, che possiamo utilizzare per prevedere le molecole con parametri ADME-tox avversi, permettendoci di escluderle dai nostri test. Utilizziamo persino l'acquisizione di immagini basata sull'intelligenza artificiale per aumentare la produttività e la precisione delle nostre capacità di microscopia crioelettronica, consentendoci di acquisire in modo economicamente vantaggioso immagini ad alta risoluzione dei nostri candidati chimici che interagiscono con il bersaglio. 

IH: Come pensi che cambierà l'industria biofarmaceutica nei prossimi 5-10 anni e quali saranno le competenze più cruciali per rimanere competitivi?

AR: Grazie alla maggiore comprensione della struttura e della dinamica delle proteine, le simulazioni stanno diventando sempre più preziose nel flusso di lavoro per la scoperta di farmaci.

Consiglio vivamente a chiunque sia interessato al settore di comprendere le capacità e la potenza della simulazione.

Se l'attuale situazione geopolitica non rallenta i progressi degli strumenti in silico, lo screening virtuale diventerà presto lo standard, in sostituzione dei test di libreria. Tuttavia, siamo ancora lontani dal poter fare affidamento esclusivamente sui risultati delle simulazioni; i test fisici rimarranno una fase imprescindibile nella scoperta di nuovi farmaci.

I biologi dovrebbero cercare di sviluppare un catalogo di test il più ampio possibile ed aggiornarlo frequentemente. Determinare l'accuratezza di una simulazione con il miglior test disponibile è ciò che conta di più per garantire un feedback rapido per il perfezionamento del modello.

ENGLISH

Biopharmaceutical drug development is challenging, but incorporating AI and simulation models can support progress.

Biopharmaceuticals are a fascinating class of therapeutics that leverage our own cells, proteins, and genes to treat disease. Today, metabolic and weight-loss drugs—including GLP-1s—sit front and center in the biopharmaceutical space, driven by a growing obesity and metabolic disease burden and subsequent demand.

Although often celebrated as “miracle drugs” for the significant weight loss and improved glucose control they facilitate, GLP-1s are not a magic bullet. These therapies are costly, can cause uncomfortable side effects, and have high levels of discontinuation.

As a result, researchers are working toward the next generation of metabolic and weight-loss drugs, aiming to preserve existing benefits while minimizing the current limitations. Approaches range from single appetite-suppressant drugs to treatments targeting multiple hormones, as well as experimental monoclonal antibodies designed to prevent muscle tissue breakdown during weight loss.

While these therapies dominate the headlines, it is important to recognize the decades of work that went into their development. Regardless of modality or indication, successful biopharmaceutical drug development is no easy feat. 

As Senior Scientist at Superluminal Medicines, Dr. Alix Rouault is well-positioned to share insights in this area, particularly as the company works to bring G protein-coupled receptor (GPCR)-targeted biased ligand approaches for obesity into clinical trials. Technology Networks spoke with Rouault ahead of his session on biopharmaceutical drug discovery at this year’s American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics conference to explore development challenges, the obesity drug landscape, and the importance of incorporating AI and simulation models into pipelines.

Izzy Hirst (IH): What are the biggest challenges in translating preclinical findings into first-in-human trials during biopharmaceutical drug development?

Alix Rouault, PhD (AR): Early discovery remains challenging across all sectors, and developing species-agnostic medicine is particularly difficult due to several key factors. From a biological perspective, success depends heavily on the specific target and its species homology. At Superluminal Medicine, we focus on complex GPCR targets. While we design and test small molecules in vitro against the human versions of a target, these immortalized cell lines often deviate from healthy cells.

Furthermore, much remains unknown about GPCRs. For instance, in our melanocortin program, the melanocortin-4 (MC4R) receptor can function independently but is regulated by MRAP2 and other accessory proteins, adding layers of signaling complexity. Consequently, we can only approximate the effects of new treatments at this stage.

Melanocortin program

The melanocortin program is an obesity drug-development effort focused on targeting the MC4R receptor due to its role in energy homeostasis, food intake, and appetite regulation. MC4R variants are the most common genetic contributors to obesity in the general population and are also observed in rare genetic conditions that cause obesity; a hallmark of MC4R dysfunction is constant hunger. Superluminal medicine’s drug candidate uses a biased ligand approach, meaning that only a select subset of signaling pathways is activated.

Advancing lead candidates with acceptable pharmacology to in vivo testing helps us understand phenotypic effects, but species differences continue to complicate the data. Sequence and distribution differences between lower and higher mammals, along with variations in the proteome of target-expressing cells, mean that animal results only indicate potential human response. This means that a candidate might be halted due to a significant cardiovascular response in a test species that would be absent in humans and vice versa.

Although this process is costly and time-consuming, the resulting science is truly fascinating.

IH: Reflecting on these challenges, what experimental findings have supported the progression of Superluminal’s melanocortin program toward clinical trials?

AR: The melanocortin system is complex, and setmelanotide is currently the only treatment targeting MC4R for rare genetic and acquired forms of obesity. While MC4R-expressing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus trigger potent hunger suppression when activated, unrefined agonists can affect other receptors like MC1R, which regulates skin pigmentation. Due to setmelanotide’s poor selectivity profile, patients frequently experience skin darkening, which is accentuated around the injection site.

Setmelanotide

Setmelanotide is used to treat obesity caused by rare genetic disorders. Indications for use include acquired hypothalamic obesity, Bardet-Biedl syndrome, and genetic obesity linked to deficiencies in specific genes controlling appetite: POMC, PCSK1, and LEPR.

However, our team has successfully designed a small molecule with high selectivity for relevant MC4R signaling pathways, representing a significant milestone in small molecule development.

Furthermore, we have addressed the cardiovascular risks associated with specific MC4R signaling pathways in melanocortin treatments. Our team has developed small molecules with remarkable biased signaling profiles to avoid the pathways that have been associated with cardiovascular complications.

Cardiovascular complications associated with MC4R agonists

Research has shown that MC4R activation can increase sympathetic nerve activity, leading to higher heart rates and blood pressure, raising cardiovascular safety concerns. However, other studies have demonstrated that chronic MC4R agonist treatment not only causes weight loss but also improves various metabolic markers, which could be beneficial for cardiovascular health. Ultimately, pathway selectivity and subsequent effects vary, but newer compounds are developed with this in mind.

The combination of superior selectivity and biased signaling, among other parameters, has led to our decision to move these candidates into the clinic.

IH: With GLP-1 therapies currently dominating the obesity drug market, how do you see GPCR-targeted approaches complementing or differentiating from them?

AR: Incretin agonists currently dominate the market for pharmacological treatments used for general weight loss. While these are groundbreaking medicines, there are remaining unmet needs. For example, many patients cannot tolerate these medicines due to gastrointestinal side effects. In addition, there are a number of patients who do not respond or who do not reach their weight loss goals with currently available therapies. 

Increasing the number of available pharmacological options is essential to help patients find the treatment that works best for them. Given our biological differences, a treatment that is effective for one individual may not be suitable for another. Ultimately, increasing these options will help alleviate obesity-related conditions and improve patients’ quality of life.

IH: How is Superluminal’s AI-enabled discovery platform helping to identify and prioritize viable drug candidates, including the lead MC4R  candidate?

AR: We utilize AI throughout the drug discovery process to accelerate our efforts and augment what can be accomplished by our lean team of scientists. As an example, we use machine learning-based virtual screening to scan billions of molecules from chemical libraries to predict which compounds will dock to a target of interest. 

Furthermore, we developed machine learning models trained on public and proprietary data, that we can use to predict molecules with adverse ADME-tox parameters, allowing us to filter them out of our testing. We even use AI-based image acquisition to increase the throughput and accuracy of our cryo-electron microscopy capabilities, allowing us to cost-effectively capture high-resolution pictures of our chemical candidates interacting with the target. 

IH: How do you think the biopharmaceutical industry will change over the next 5–10 years, and what capabilities will be most critical to remain competitive?

AR: With the increased understanding of protein structure and dynamics, simulations are becoming increasingly valuable in the drug discovery workflow.

I strongly advise anyone interested in the field to understand the capabilities and power of simulation.

If the progress of in silico tools is not slowed by the current geopolitical situation, virtual screening will eventually become the standard, rather than library testing. However, we are still miles away from relying solely on simulation output; physical testing will remain a non-negotiable step in drug discovery.

Biologists should seek to develop as broad an assay catalog as possible and update it frequently. Determining the accuracy of a simulation with the best available assay is what matters most to ensure quick feedback for model refinement.

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/obesity-treatment-development-challenges-and-future-focus-412707