Un esame del sangue analizza l'ambiente spaziale delle cellule per prevedere la risposta all'immunoterapia. / Blood Test Reads Cell Spatial Environment to Predict Immunotherapy Response

 Un esame del sangue analizza l'ambiente spaziale delle cellule per prevedere la risposta all'immunoterapia. / Blood Test Reads Cell Spatial Environment to Predict Immunotherapy Response

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un nuovo studio pubblicato su Nature ha svelato una mappa universale del microambiente tumorale, comune a 17 diversi tipi di cancro, e, soprattutto, ha dimostrato che le sue caratteristiche possono essere rilevate tramite un esame del sangue per prevedere la risposta dei pazienti all'immunoterapia.

Lo studio, condotto da Aaron Newman, PhD, della Stanford University e da Aadel Chaudhuri, MD, PhD, della Mayo Clinic, descrive nove distinti "ecotipi spaziali": comunità stereotipate di cellule immunitarie e strutturali che si organizzano secondo schemi coerenti attorno ai tumori, indipendentemente dal tipo di cancro. I ricercatori hanno quindi sviluppato un algoritmo basato sull'intelligenza artificiale in grado di dedurre le proporzioni di questi ecotipi dal DNA tumorale circolante nel plasma, traducendo una mappa biologica a livello tissutale in un risultato di biopsia liquida minimamente invasivo.

Un'architettura universale

I ricercatori hanno studiato oltre 100 campioni tumorali appartenenti a 10 tipi di cancro, utilizzando i loro strumenti per mappare i modelli di espressione genica in nove tipi di cellule in diverse posizioni all'interno del tumore. Hanno identificato nove ecotipi spaziali distinti – aree circoscritte con un diametro simile a quello di un capello umano – e hanno scoperto che questi modelli erano conservati in tutti i tumori studiati. Alcuni ecotipi si raggruppavano al confine tra il tessuto tumorale e quello sano; altri apparivano più in profondità nella massa tumorale. Diversi ecotipi erano correlati alla risposta all'immunoterapia, suggerendo una potenziale utilità clinica nell'orientare le decisioni terapeutiche.

La scoperta fondamentale è che i tumori non sono organizzati in modo casuale. Nei carcinomi della mammella e della prostata, nel melanoma ed in oltre una dozzina di altri tipi di cancro, compaiono sempre gli stessi nove ecosistemi spaziali, ognuno con una composizione cellulare, una firma di espressione genica ed una posizione fisica distinte rispetto alla massa tumorale.

"Le cellule non esistono in isolamento, ma in piccole comunità, quartieri o reti sociali", ha affermato Newman. "Queste caratteristiche erano altamente stereotipate e conservate in diversi carcinomi e melanomi. Ogni ecosistema spaziale ha le sue caratteristiche comuni che lo distinguono dagli altri ecosistemi spaziali: si possono immaginare come l'elenco degli elementi che compongono la maggior parte dei tumori, se pensiamo al terreno che nutre le cellule cancerose". Inoltre, ogni ecotipo spaziale ha la sua rete sociale interna: i comportamenti cellulari, od i programmi genetici che esegue, sono influenzati dalle cellule circostanti.

Chaudhuri, medico-scienziato, ha offerto un'analogia illuminante. "Che siate a Tokyo, Minneapolis o San Francisco, avrete un centro città ed, allontanandovi, troverete la zona centrale, la periferia ed infine le aree rurali. Lo stesso vale per il microambiente tumorale: vicino alle cellule tumorali, troverete gli ecotipi spaziali sette, otto e nove; allontanandovi, troverete gli ecotipi spaziali uno, due, tre e quattro. Questa mappa è coerente per tutti i diversi tipi di cancro."

Prevedere la risposta all'immunoterapia

Le implicazioni cliniche si concentrano sugli inibitori dei checkpoint immunitari, una classe di farmaci che ha trasformato l'oncologia ma che continua a non essere efficace in una parte significativa dei pazienti. Analizzando 15 coorti di pazienti sottoposti ad immunoterapia su campioni di tessuto, il gruppo ha identificato due ecotipi spaziali – SE7 e SE8 – caratterizzati da cellule T posizionate a livello ed all'interno del tumore, associati ad una risposta immunitaria pro-infiammatoria ed antitumorale, e fortemente correlati al beneficio dell'immunoterapia. Al contrario, un quarto ecotipo, SE4, associato alla biologia della guarigione delle ferite, si è rivelato fortemente predittivo di resistenza.

"Livelli più elevati di SE7 e SE8 predicono con elevata precisione la risposta del paziente agli inibitori dei checkpoint immunitari", ha affermato Newman. "Al contrario, livelli più elevati di SE4 preannunciano un esito peggiore: la resistenza agli inibitori dei checkpoint immunitari."

Questi risultati ottenuti dai tessuti sono stati poi convalidati nel sangue. Utilizzando un algoritmo di deconvoluzione sviluppato dal laboratorio di Newman – la stessa classe di approccio computazionale utilizzata per identificare le proporzioni dei tipi cellulari dai dati di sequenziamento di massa – il gruppo ha dimostrato che i campioni di plasma prelevati prima del trattamento potevano riprodurre i segnali spaziali dell'ecotipo riscontrati nelle biopsie tumorali appaiate e che i livelli di ecotipo derivati ​​dalla biopsia liquida predicevano gli esiti dei pazienti con notevole precisione.

"Senza esaminare la biopsia del tumore, prelevando semplicemente un campione di sangue, siamo stati in grado di determinare i livelli degli ecotipi spaziali liquidi dei loro tumori direttamente dal sangue", ha affermato Newman. "Questi livelli predicevano con grande precisione l'esito della terapia immunologica".

Oltre la singola biopsia

Forse l'aspetto più rilevante della piattaforma è ciò che permette di fare nel tempo. Oggi, il microambiente tumorale di un paziente può essere valutato solo al momento della biopsia: un'istantanea singola e statica che può essere compromessa da errori di campionamento e non può essere ripetuta senza procedure invasive.

"Non esiste attualmente alcun test clinico in grado di valutare queste caratteristiche del tumore nel tempo", ha osservato Newman. "Per la prima volta, questo ci fornisce tali informazioni."

Il gruppo ha già avviato un lavoro longitudinale, con studi finanziati in programma per seguire nel tempo i pazienti affetti da melanoma durante l'immunoterapia, monitorando come cambiano i livelli di ecotipo spaziale in seguito al trattamento e se queste dinamiche sono più efficaci degli strumenti esistenti come la tomografia computerizzata (TC), che può avere difficoltà a distinguere la vera progressione dalla pseudo-progressione.

Chaudhuri ha sottolineato il più ampio cambiamento di paradigma. "Per anni ed anni, siamo stati completamente focalizzati sulle cellule tumorali maligne e sulle loro mutazioni, misurandole come indicatori surrogati della malattia minima residua (MMR) e cose del genere", ha affermato. "Per la prima volta in assoluto, abbiamo aperto gli occhi e possiamo osservare il microambiente tumorale, che è assolutamente fondamentale per l'oncologia di precisione".

Dal laboratorio alla clinica

La tecnologia è stata concessa in licenza ad una startup, Liquid Cell Dx, co-fondata da Newman e Chaudhuri, con l'obiettivo di sviluppare e validare un test di livello clinico. Il gruppo ha già presentato dati di validazione clinica in cieco all'AACR, applicando i valori soglia ricavati dalla coorte dello studio pubblicato su Nature ad una popolazione di pazienti completamente indipendente presso un'altra istituzione, senza conoscere gli esiti fino allo sblocco del cieco.

Sono attualmente in corso programmi di ricerca traslazionale attivi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, nel carcinoma della vescica muscolo-invasivo e nel mesotelioma, che esaminano gli ecotipi spaziali nel contesto di combinazioni chemioterapiche, trattamenti neoadiuvanti e radioterapia.

Newman ha recentemente ricevuto un premio AACR Trailblazer per il suo lavoro di monitoraggio seriale nel melanoma.

"L'obiettivo non è che tutto questo si concluda con la pubblicazione dell'articolo su Nature, ma che porti benefici all'umanità", ha affermato Chaudhuri. "Vogliamo prendere questa tecnologia, applicarla ai pazienti, svilupparla in un test clinico e dimostrare concretamente che possiamo portare una precisione di livello superiore in oncologia."

ENGLISH

A new study published in Nature has uncovered a universal map of the tumor microenvironment shared across 17 different cancer types—and, crucially, demonstrated that its features can be detected from a blood test to predict whether patients will respond to immunotherapy.

The work, led by Aaron Newman, PhD, at Stanford University and Aadel Chaudhuri, MD, PhD, of the Mayo Clinic describes nine distinct “spatial ecotypes”—stereotyped communities of immune and structural cells that organize themselves in consistent patterns around tumors, regardless of the cancer type. The researchers then developed an AI-based algorithm capable of inferring the proportions of those ecotypes from circulating tumor DNA in plasma, translating a tissue-level biological map into a minimally invasive liquid biopsy readout.

A universal architecture

The researchers studied more than 100 tumor specimens across 10 cancer types, using their tools to map gene expression patterns across nine cell types at varying locations throughout the tumor. They identified nine distinct spatial ecotypes—neighborhoods roughly the diameter of a human hair—and found that these patterns were conserved across all tumors studied. Some ecotypes clustered at the border between tumor and healthy tissue; others appeared deeper within the tumor mass. Several of the ecotypes correlated with immunotherapy response, pointing to potential clinical utility in guiding treatment decisions.

The central discovery is that tumors are not randomly organized. Across carcinomas of the breast and prostate, melanoma, and more than a dozen other cancer types, the same nine spatial ecosystems appear—each with a distinct cellular composition, gene expression signature, and physical location relative to the tumor mass.

“Cells exist not in isolation, but in little communities or neighborhoods or social networks,” said Newman. “These characteristics were highly stereotypical, highly conserved across different carcinomas and melanomas. Each spatial ecosystem has its own common features that differ from other spatial ecosystems—you can think of them as the parts list that most tumors are made of when we think about the soil that nurtures the cancer cells.”  And, each spatial ecotype has its own internal social network—the cellular behaviors, or genetic programs it is carrying out, are influenced by the cells around it.

Chaudhuri, a clinician scientist, offered a grounding analogy. “Whether you’re in Tokyo or Minneapolis or San Francisco, you have a downtown, and as you go farther out, you have Midtown, suburbs, and then rural farmland. That’s how it is for the tumor microenvironment as well—close to the tumor cells, you have spatial ecotypes seven, eight, and nine; go farther away and you have spatial ecotypes one, two, three, and four. That map is consistent across all these different cancer types.”

Predicting immunotherapy response

The clinical implications center on immune checkpoint inhibitors, a class of drugs that has transformed oncology but still fails a significant portion of patients. Analyzing 15 immunotherapy cohorts in tissue, the team identified two spatial ecotypes—SE7 and SE8—characterized by T cells positioned at and within the tumor, associated with a pro-inflammatory, anti-tumor immune response, and strongly linked to immunotherapy benefit. Conversely, a fourth ecotype, SE4, associated with wound-healing biology, was strongly predictive of resistance.

“Higher levels of SE7 and SE8 strongly forecast the patient’s response to immune checkpoint inhibitors,” said Newman. “And conversely, higher levels of SE4 portend a worse outcome—resistance to immune checkpoint inhibitors.”

Those tissue-based findings were then validated in blood. Using a deconvolution algorithm the Newman lab developed—the same class of computational approach used to identify cell-type proportions from bulk sequencing data—the team showed that plasma samples taken before treatment could recapitulate the spatial ecotype signals found in paired tumor biopsies, and that those liquid-biopsy-derived ecotype levels predicted patient outcomes with striking fidelity.

“Without looking at their tumor biopsy, just taking a blood sample, we could determine the levels of the liquid spatial ecotypes from their tumors directly from the blood,” Newman said. “Those levels very strongly predicted their outcomes once they received immunotherapy.”

Beyond the single biopsy

Perhaps the most consequential aspect of the platform is what it enables over time. Today, a patient’s tumor microenvironment can be assessed only at the moment of biopsy—a single, static snapshot that may be compromised by sampling bias and cannot be repeated without invasive procedures.

“There is no existing clinical assay to access these features of the cancer over time,” Newman noted. “For the first time, this gives us those insights.”

The team has already begun longitudinal work, with funded studies planned to track melanoma patients serially through immunotherapy—monitoring how spatial ecotype levels shift on treatment and whether those dynamics outperform existing tools like CT imaging, which can struggle to distinguish true progression from pseudo-progression.

Chaudhuri emphasized the broader paradigm shift. “For years and years, we have been completely tunnel-visioned on malignant tumor cells and their mutations, measuring their mutations as surrogates for MRD and things like that,” he said. “For the first time ever, we’ve opened our eyes and we can look at the tumor microenvironment, which is absolutely critical for precision oncology.”

From lab to clinic

The technology has been licensed to a startup company, Liquid Cell Dx, co-founded by Newman and Chaudhuri, with the goal of developing and validating a clinical-grade assay. The team has already presented blinded clinical validation data at AACR, applying cut points learned from the Nature paper cohort to an entirely independent patient population at a separate institution—without knowledge of outcomes until unblinding.

Active translational programs are now underway in non-small cell lung cancer, muscle-invasive bladder cancer, and mesothelioma, examining spatial ecotypes in the context of chemotherapy combinations, neoadjuvant settings, and radiotherapy.

Newman was recently awarded an AACR Trailblazer Award for the serial monitoring work in melanoma.

“The goal here is for this not to just end at the Nature paper, for it to benefit humanity,” said Chaudhuri. “We want to take the technology, get it into patients, develop it into a clinical assay, and really show that we can bring next-level precision into oncology.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/blood-test-reads-cell-spatial-environment-to-predict-immunotherapy-response/?_hsenc=p2ANqtz-_I7Pq7-Y1jHqU1c2rRNKpu54CiAdgFVTVrAxKmXNxdHUlf8RIeb4ULtyu78aCZaLBdArEaZlMBEYIcWchvTYedrpHRxh0U6xv-n08jgt72qbp0ePA&_hsmi=417592334