Come fa il virus Ebola a persistere nel cervello? / How does Ebola virus persist in the brain?
Come fa il virus Ebola a persistere nel cervello? / How does Ebola virus persist in the brain?
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Utilizzando organoidi cerebrali umani, i ricercatori hanno svelato come il virus Ebola persista nel cervello.
Una collaborazione internazionale guidata da ricercatori del Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine (BNITM; Amburgo, Germania) e della Icahn School of Medicine del Mount Sinai (New York, USA) ha utilizzato un modello di organoide cerebrale umano per approfondire la comprensione di come il virus Ebola (EBOV) persista negli organi immunologicamente privilegiati. Questa persistenza virale aumenta il rischio di malattie infiammatorie, ricadute e persino – in alcuni casi – di ripresa di focolai di malattia da EBOV. Tuttavia, si sa ancora poco su come il virus riesca a sopravvivere a lungo termine nel suo ospite.
Il virus Ebola (EBOV) causa la malattia da virus Ebola, spesso fatale. Appartiene alla famiglia dei Filoviridae, caratterizzata dalla sua capacità pleomorfa e dalla molecola di RNA a singolo filamento a polarità negativa presente in ogni virione. Oltre all'EBOV, altri esempi di filovirus che causano gravi malattie nell'uomo includono il virus di Marburg (MARV) ed il virus del Sudan (SUDV). Nei soggetti che sopravvivono alla fase acuta di queste malattie, i virus possono persistere nell'organismo, in particolare negli organi immunologicamente privilegiati. Questi organi, come il cervello, generalmente producono una risposta immunitaria più debole per proteggere i loro tessuti sensibili, con conseguente persistenza di particelle virali.
I meccanismi alla base di questa persistenza virale sono rimasti elusivi, fino ad ora. Utilizzando organoidi cerebrali generati da cellule staminali pluripotenti indotte umane, i ricercatori hanno studiato l'infezione e la persistenza del filovirus nel sistema nervoso centrale.
"Questi organoidi cerebrali ci permettono di studiare in dettaglio i meccanismi che il virus Ebola ed altri filovirus utilizzano per persistere nel sistema nervoso centrale umano. Attraverso esperimenti su questo sistema modello, possiamo ottenere informazioni che ci aiutano a migliorare la nostra comprensione degli effetti a lungo termine della persistenza, come la grave e talvolta fatale infiammazione osservata nei sopravvissuti alla malattia da virus Ebola affetti da meningoencefalite", ha spiegato Lina Widerspick, prima autrice della pubblicazione ed ex ricercatrice presso il BNITM.
Hanno osservato un'infezione produttiva persistente con i filovirus EBOV, SUDV e MARV negli organoidi fino a 120 giorni, con EBOV che infettava vari tipi di cellule cerebrali, tra cui neuroni, astrociti, oligodendrociti e microglia. Approfondendo i meccanismi che facilitano questa persistenza, i ricercatori hanno scoperto che EBOV si diffonde tramite trasmissione da cellula a cellula, oltre che per gemmazione dalla cellula ospite, che è il mezzo tradizionale di diffusione virale.
Gli organoidi hanno prodotto citochine pro-infiammatorie nelle fasi avanzate dell'infezione; tuttavia, questa risposta immunitaria elevata non è stata in grado di arginare l'infezione. "Concludiamo quindi che un'infezione persistente da virus Ebola in tessuti immunologicamente privilegiati può portare ad un'infiammazione locale. Questa osservazione è coerente con il fatto che alcuni sopravvissuti alla malattia da virus Ebola sviluppano un'infiammazione degli occhi, delle meningi o del cervello mesi dopo l'infezione da virus Ebola", ha affermato il co-autore senior César Muñoz-Fontela (BNITM).
Oltre a questa infiammazione tardiva degli organoidi cerebrali, i ricercatori hanno anche collegato la formazione di genomi e particelle virali difettosi alla persistenza dell'EBOV, riscontrando mutazioni nei genomi dell'EBOV negli organoidi cerebrali in fase avanzata di infezione persistente. Queste mutazioni potrebbero contribuire alla persistenza limitando il rilevamento intracellulare.
Questo lavoro contribuisce alla nostra comprensione della persistenza dell'EBOV nel cervello, ma dimostra anche il ruolo promettente che gli organoidi cerebrali potrebbero svolgere nello studio delle interazioni ospite-virus, ottimizzando potenzialmente lo sviluppo di farmaci antivirali e riducendo l'uso di modelli animali nella ricerca sulle malattie infettive. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere questa relazione a lungo termine. Inoltre, è necessaria un'indagine più diversificata sui filovirus per fornire una caratterizzazione più completa dei meccanismi di persistenza di questi virus.
Using human cerebral organoids, researchers have revealed how Ebola virus persists in the brain.
An international collaboration led by researchers at the Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine (BNITM; Hamburg, Germany) and the Icahn School of Medicine at Mount Sinai (NY, USA) has utilized a human cerebral organoid model to provide a deeper insight into how Ebola virus (EBOV) persists in immune-privileged organs. This viral persistence increases the risk of inflammatory disease, relapse and even – in some cases – re-initiation of EBOV disease outbreaks. However, little is known about how the virus is able to survive long-term in its host.
EBOV causes Ebola virus disease, which is often fatal. It’s part of the Filoviridae family, which is characterized by its pleomorphic ability and the single-stranded, negative-sense RNA molecule that each virion contains. In addition to EBOV, other examples of filoviruses that cause severe disease in humans include Marburg virus (MARV) and Sudan virus (SUDV). For those who survive the acute phase of these diseases, viruses can persist within the body, in immune-privileged organs. These organs, like the brain, generally produce a weaker immune response to protect their sensitive tissues, resulting in persistent viral particles.
The mechanisms underlying this viral persistence have remained elusive, until now. Using cerebral organoids generated from human induced pluripotent stem cells, the researchers investigated filovirus central nervous system infection and persistence.
“These cerebral organoids enable us to investigate in detail the mechanisms that Ebola virus and other filoviruses use to persist in the human central nervous system. Through experiments in this model system, we can gain insights that help us improve our understanding of the long-term effects of persistence, like the severe and sometimes fatal inflammation seen in Ebola virus disease survivors with meningoencephalitis,” explained Lina Widerspick, first author of the publication and former researcher at the BNITM.
They observed productive persistent infection with filoviruses EBOV, SUDV and MARV in the organoids for up to 120 days, with EBOV infecting various cerebral cell types, including neurons, astrocytes, oligodendrocytes and microglia. Further investigating the mechanisms facilitating this persistence, the researchers found that EBOV spread via cell-to-cell transmission as well as budding from the host cell, which is the traditional means of viral spreading.
The organoids produced pro-inflammatory cytokines in the later stages of infection; however, this elevated immune response could not curb the infection. “We therefore conclude that a persistent Ebola virus infection in immune-privileged tissues can lead to local inflammation. This observation is consistent with the fact that some Ebola virus disease survivors develop inflammation of the eye, meninges, or brain months after infection with Ebola virus,” shared co-senior author César Muñoz-Fontela (BNITM).
In addition to this late cerebral organoid inflammation, the researchers also linked the formation of defective viral genomes and particles to EBOV persistence, finding mutations in EBOV genomes in late-stage, persistently infected cerebral organoids. These mutations could be contributing to persistence by limiting intracellular detection.
This work contributes to our understanding of EBOV persistence in the brain, but it also demonstrates the promising role that cerebral organoids could play in investigating host–virus interactions, potentially optimizing antiviral development and reducing the use of animal models in infectious disease research. More research is needed to understand this relationship on a long-term scale. Additionally, a more diverse investigation of filoviruses is needed to provide a more complete characterization of filoviral persistence mechanisms.
Commenti
Posta un commento