Risolvere il mistero del perché bloccare e stimolare un recettore cerebrale favorisce la perdita di peso. / Solving the Mystery of Why Blocking and Stimulating a Brain Receptor Helps Weight Loss

 Risolvere il mistero del perché bloccare e stimolare un recettore cerebrale favorisce la perdita di peso. / Solving the Mystery of Why Blocking and Stimulating a Brain Receptor Helps Weight Loss

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un gruppo di ricercatori dell'Istituto di Scienze Metaboliche dell'Università di Cambridge ha svelato il mistero del perché sia ​​la stimolazione che il blocco di un particolare recettore, od interruttore, nel cervello possano favorire la perdita di peso. Il loro studio sui topi ha indicato che la risposta risiede nella localizzazione del recettore, chiamato GIPR. I risultati hanno dimostrato che la stimolazione di questo interruttore nel tronco encefalico sopprime l'appetito, mentre lo stesso effetto si ottiene bloccandolo nell'ipotalamo. I ricercatori affermano che le loro scoperte potrebbero contribuire allo sviluppo di strategie terapeutiche più efficaci.

Jo Lewis, PhD, dell'Istituto di Scienze Metaboliche dell'Università di Cambridge, ha affermato: "Comprendere quali circuiti cerebrali rispondono a questi farmaci e come lo fanno potrebbe aiutarci a progettare farmaci migliori che producano una maggiore perdita di peso con meno effetti collaterali e che potrebbero funzionare in combinazione con altri farmaci per l'obesità con un'efficacia ancora maggiore". Lewis è la prima autrice dell'articolo pubblicato dal team su Nature Metabolism , intitolato " Distinte regioni cerebrali mediano la regolazione dell'assunzione di cibo in risposta all'agonismo od all'antagonismo del GIPR ".

Oltre un miliardo di persone in tutto il mondo convive con l'obesità, che aumenta il rischio di malattie come il diabete di tipo 2, le malattie cardiovascolari ed il cancro. La perdita di peso può contribuire a mitigare queste complicazioni, ma dimagrire solo attraverso la dieta e l'esercizio fisico può rivelarsi difficile.

Negli ultimi anni è emersa una nuova generazione di farmaci per la perdita di peso che agiscono su specifici recettori cerebrali, riducendo l'appetito e favorendo la perdita di peso, oltre a contribuire al controllo dei livelli di zucchero nel sangue. Diversi di questi farmaci, come Wegovy e Ozempic, agiscono stimolando il recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1R).

Altri farmaci per la perdita di peso agiscono sia su questo recettore che sul GIPR. "Lo sviluppo di agonisti duali per il recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1R) e per il recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIPR) ha rappresentato un momento cruciale nel trattamento del diabete di tipo 2 e dell'obesità", hanno scritto gli autori.

Tuttavia, alcuni farmaci, come Mounjaro e Zepbound, stimolano il GIPR, mentre altri, come MariTide (in fase III di sperimentazione clinica), lo bloccano. Il motivo per cui queste azioni opposte producano lo stesso risultato ha lasciato perplessi gli scienziati. "...per ragioni non ancora del tutto comprese, negli studi preclinici e clinici, l'aggiunta di un agonista o di un antagonista del GIPR all'agonismo del GLP-1R provoca un'ulteriore perdita di peso", ha continuato il team. "Emergono prove che l'agonismo e l'antagonismo del GIPR esercitino i loro effetti paradossalmente simili sulla perdita di peso attraverso popolazioni neuronali distinte."

La nuova ricerca preclinica condotta dagli studiosi ha dimostrato che i due diversi tipi di farmaci GIPR agiscono su regioni distinte del cervello, ma anche che possono favorire la perdita di peso se combinati con alcuni farmaci dimagranti a base di GLP-1. Per il loro studio, il gruppo ha utilizzato topi geneticamente modificati, rimuovendo selettivamente il GIPR da diverse aree del cervello per individuare le regioni responsabili degli effetti dei farmaci contro l'obesità.

Un gruppo di topi era privo del recettore GIPR nel tronco encefalico, l'area alla base del cervello, appena sopra il midollo spinale, coinvolta nell'appetito e nella nausea. Un secondo gruppo era privo del recettore GIPR nell'ipotalamo, un centro chiave che controlla la fame ed il peso corporeo. Un terzo gruppo di controllo era costituito da topi normali, non modificati. I ricercatori hanno trattato i topi con varie combinazioni di un agonista del recettore GIPR (che attiva il recettore), un antagonista del recettore GIPR (che blocca il recettore) e un farmaco GLP-1, e hanno misurato l'assunzione di cibo, il peso corporeo, la massa grassa, il controllo della glicemia e l'attività cerebrale.

"Abbiamo disattivato il gene Gipr nell'area postrema (AP) o nell'ipotalamo dei topi

(rispettivamente Gipr AP-KO  e Gipr hypo-KO ) e abbiamo confrontato il peso corporeo e le risposte all'assunzione di cibo in seguito all'utilizzo di agonisti e antagonisti del recettore GIPR, da soli e in combinazione con l'agonista del recettore GLP-1, liraglutide", hanno scritto in sintesi.

Confrontando le risposte di topi normali con quelle di topi privi del recettore GIPR in diverse aree cerebrali, i ricercatori hanno dimostrato che gli agonisti del GIPR agiscono sul tronco encefalico per sopprimere l'appetito e ridurre il peso. Hanno poi dimostrato che gli antagonisti del GIPR favoriscono la perdita di peso agendo su questo recettore nell'ipotalamo, dove rilasciano un "freno" che altrimenti limiterebbe la capacità del tronco encefalico di rispondere ai segnali di sazietà. Il blocco del GIPR sembra inoltre potenziare l'effetto di nuovi farmaci che agiscono sul recettore dell'amilina, come la cagrilintide (Cagri), suggerendo che gli antagonisti del GIPR potrebbero potenzialmente essere utilizzati per potenziare diversi tipi di farmaci anti-obesità.

"Nel complesso, i nostri risultati suggeriscono che l'AP è responsabile degli effetti di soppressione dell'appetito dell'agonismo del GIPR, ma che i recettori GIP nell'ipotalamo sono alla base della capacità dell'antagonismo del GIPR di potenziare gli effetti di perdita di peso degli agonisti del recettore GLP-1R e del recettore dell'amilina",

 hanno affermato. "L'antagonismo del GIPR e l'ipo-

KO del GIPR sensibilizzano anche alla perdita di peso indotta dalla cagrilintide."

I risultati spiegano perché farmaci come MariTide, che combina l'antagonismo del recettore GIPR con l'agonismo del recettore GLP-1, siano efficaci e suggeriscono come progettare terapie di combinazione ancora migliori. Come hanno osservato gli autori, "Sono tuttavia necessari ulteriori studi per identificare le reti neuronali alla base delle interazioni del recettore GIPR nell'area postprandiale e nell'ipotalamo e la loro interazione con altri circuiti che regolano l'appetito".

Lewis ha affermato che lo studio rafforza l'idea che il cervello sia fondamentale nel trattamento dell'obesità, commentando: "I farmaci contro l'obesità non agiscono semplicemente sull'intestino o sul pancreas. Al contrario, hanno effetti importanti su circuiti cerebrali specifici e identificabili che regolano l'appetito e l'assunzione di cibo".

ENGLISH

Researchers headed by a team at the Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, have solved the mystery of why both stimulating and blocking a particular receptor, or switch, in the brain can help people lose weight. Their study in mice indicated that the answer lies in where the receptor, called GIPR, is located. The results showed that stimulating this switch in the brainstem suppresses appetite, while the same effect can be achieved by blocking it in the hypothalamus. The researchers say their findings could help in the development of more effectiveness therapeutic strategies.

Jo Lewis, PhD, at the Institute of Metabolic Science at the University of Cambridge, said, “Understanding which brain circuits respond to these medications—and how they do so—could help us design better drugs that produce more weight loss with fewer side effects, and which might work in combination with other obesity medicines to even greater effect.” Lewis is first author of the team’s published paper in Nature Metabolism, titled “Distinct brain regions mediate regulation of food intake in response to GIPR agonism or antagonism.”

More than a billion people worldwide are living with obesity, which increases the risk of diseases such as type 2 diabetes (T2D), cardiovascular disease (CVD) and cancer. Weight loss can help mitigate these complications, but losing weight through diet and exercise alone can prove challenging.

In the past few years, a new generation of weight loss drugs has emerged that target particular receptors in the brain, reducing appetite and leading to weight loss, as well as helping to control blood sugar levels. Several of these drugs, such as Wegovy and Ozempic, work by stimulating the glucagon-like peptide 1 receptor (GLP-1R).

Other weight loss drugs act on both this receptor and on GIPR. “The development of dual agonists for the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) has been a landmark moment in the treatment of type 2 diabetes and obesity,” the authors wrote.

However, some drugs, such as Mounjaro and Zepbound, stimulate GIPR, while others, such as the Phase III-stage MariTide, block it. Why these opposite actions have the same result has puzzled scientists. “… for reasons that are incompletely understood, in preclinical and clinical studies, adding either a GIPR agonist or GIPR antagonist to GLP-1R agonism causes additional weight loss,” the team continued. “There is emerging evidence that GIPR agonism and antagonism exert their paradoxically similar effects on weight loss via distinct neuronal populations.”

The investigators’ newly reported preclinical research has now shown that the two different types of GIPR drugs act on distinct regions of the brain, but also that they can boost weight loss when combined with certain GLP-1-based weight-loss drugs. For their reported study the team turned to genetically engineered mice and selectively removed GIPR from different parts of the brain to see which regions were responsible for the effects of the obesity drugs.

One group of mice lacked GIPR in the brainstem—the area at the base of the brain, just above the spinal cord, involved in appetite and nausea. A second group lacked GIPR in the hypothalamus, a major center controlling hunger and body weight. A third, control group included normal, unmodified mice. The researchers treated the mice with various combinations of a GIPR agonist (which activates the receptor), a GIPR antagonist (which blocks the receptor) and a GLP-1 drug, and measured food intake, body weight, fat mass, glucose control and brain activity.

“We knock out Gipr in either the area postrema

 (AP) or hypothalamus of mice (GiprAP-KO  and

 Giprhypo-KO, respectively) and compare body weight and food intake responses to GIPR agonists and antagonists, alone and in combination with the GLP-1R agonist liraglutide,” they wrote in summary.

By comparing the responses of normal mice with mice lacking GIPR in different brain areas the investigators showed that GIPR agonists act on the brainstem to suppress appetite and reduce weight. They then showed that GIPR antagonists help weight loss by acting on this receptor in the hypothalamus, where they release a “brake” that otherwise limits the brainstem’s ability to respond to signals telling us we are full. Blocking GIPR also appeared to boost the effect of emerging new drugs targeting the amylin receptor—such as cagrilintide (Cagri)—suggesting that GIPR antagonists could potentially be used to strengthen several types of anti-obesity medicines.

“Overall, our results suggest that the AP is responsible for the appetite-suppressing effects of GIPR agonism but that GIP receptors in the hypothalamus underlie the ability of GIPR antagonism to enhance the weight loss effects of GLP-1R and amylin receptor agonists,” they stated.

 “GIPR antagonism and Gipr^hypo-KO also sensitize to cagrilintide-induced weight loss.

The findings explain why drugs such as MariTide, which combines GIPR antagonism with GLP-1 receptor agonism, are effective, and suggests how to design even better combination therapies. And as the authors noted, “Future work is still, however, required to identify the neuronal networks underlying GIPR interactions in the AP and hypothalamus and their crosstalk with other appetite-regulating circuitry.”

Lewis said the work strengthens the idea that the brain is central to obesity treatment, commenting, “Obesity drugs are not acting simply on the gut or pancreas. Instead, they have important effects on specific, identifiable brain circuits that regulate appetite and food intake.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/solving-the-mystery-of-why-blocking-and-stimulating-a-brain-receptor-helps-weight-loss/?_hsenc=p2ANqtz-8JFZl8Gar8hD0CLJ7OzxL7z1u9pN0saSMZN0QxYNKBQjGUpRGujBXHIDOlDWlbgiplqkRnufj_n4tml9Gc13PouaqnFjKPJEB2Ybd4cUxpMvZs-0E&_hsmi=430468197