Come le cellule invecchiate possono scatenare attacchi cardiaci ed ictus / How aging cells may trigger heart attacks and strokes

Come le cellule invecchiate possono scatenare attacchi cardiaci ed ictus / How aging cells may trigger heart attacks and strokes

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

È stata scoperta una nuova via molecolare che aiuta a spiegare come un flusso sanguigno alterato contribuisca alla formazione di pericolose ed instabili placche aterosclerotiche, offrendo spunti su come l'invecchiamento cellulare possa innescare infarti ed ictus.

I ricercatori del MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas (TX, USA) hanno scoperto un percorso molecolare che induce alcune cellule stressate od invecchiate ad attivarsi in modo anomalo, causando infiammazione all'interno delle placche dei vasi sanguigni. Ciò provoca un'alterazione del flusso sanguigno e lesioni ad alto rischio che possono portare alla formazione di coaguli di sangue, responsabili di infarti od ictus.

I risultati, pubblicati su Circulation Research, potrebbero anche contribuire a spiegare gli effetti collaterali cardiovascolari osservati con alcuni trattamenti antitumorali, che possono accelerare l'invecchiamento cellulare. Lo studio è stato condotto congiuntamente da Sivareddy Kotla, professore associato di Cardiologia, e Jun-ichi Abe, professore ordinario di Cardiologia.

I ricercatori hanno studiato le cellule senescenti, ovvero cellule stressate od invecchiate che hanno smesso di dividersi ma non muoiono. Hanno scoperto che la perdita di proteine ​​regolatrici chiave, LATS1/2, in queste cellule attiva l'enzima CD38, che riprogramma il modo in cui queste cellule utilizzano l'energia e le rende più instabili. Ciò porta all'infiammazione ed ad un aumento del rischio di formazione di coaguli di sangue all'interno delle placche, un processo noto come aterotrombosi.

"I nostri risultati forniscono un collegamento meccanicistico finora sconosciuto tra senescenza e trombosi, che aiuta a spiegare perché alcune placche possono improvvisamente diventare pericolose", ha spiegato Kotla. "Comprendere come le cellule che invecchiano riorganizzano l'ambiente circostante ed innescano l'instabilità della placca è essenziale per lo sviluppo di strategie terapeutiche in grado di ridurre il rischio di gravi eventi cardiovascolari".

Come hanno fatto i ricercatori a scoprire questo percorso chiave?

I ricercatori hanno utilizzato tecniche avanzate di profilazione molecolare su modelli preclinici per dimostrare come le cellule endoteliali – le cellule che rivestono i vasi sanguigni – si modifichino in seguito alla perdita delle proteine ​​LATS1/2, che normalmente contribuiscono alla stabilizzazione delle cellule sane. La rimozione di LATS1/2 dalle cellule endoteliali ha causato la loro senescenza, ma anche un'attività anomala. Ciò ha portato ad instabilità, permeabilità dei vasi, infiammazione, crescita anomala dei vasi e formazione di placche che possono coagulare, tutte caratteristiche protrombotiche.

Ulteriori analisi hanno mostrato che queste cellule senescenti presentavano un aumento drastico dei livelli di CD38, evidenziando il loro potenziale ruolo di fattori chiave in questo stato ibrido. Modelli preclinici hanno dimostrato che la sovraespressione di CD38 riprogrammava le vie metaboliche e le fonti di energia delle cellule endoteliali, portandole a consumare una quantità di energia aggiuntiva sufficiente ad innescare l'infiammazione. Ciò destabilizzava le placche e portava alla formazione di coaguli di sangue. L'inibizione di CD38 ha invertito questi effetti sia in vitro che in vivo.

Che cosa significano questi risultati per i pazienti?

Sebbene questi risultati siano ancora in fase preclinica, i ricercatori sono stati in grado di convalidarli utilizzando campioni di placche umane e dimostrando che questi campioni condividono le stesse caratteristiche metaboliche e gli stessi percorsi molecolari.

Questi risultati potrebbero essere di grande importanza anche per i pazienti sottoposti a trattamenti oncologici. Molti trattamenti antitumorali possono causare senescenza sia nelle cellule tumorali che nei tessuti sani e generare una varietà di effetti collaterali, tra cui un aumento del rischio di infarti, ictus ed infiammazioni vascolari. Comprendere i meccanismi sottostanti potrebbe aiutare i ricercatori a trattare o prevenire meglio questi effetti collaterali.

"Questi risultati rivelano una connessione completamente nuova tra i modelli di flusso sanguigno, il metabolismo cellulare e le malattie vascolari", ha osservato Abe. "Ci auguriamo che questo lavoro apra nuove strade per prevenire la progressione della placca e le complicanze trombotiche".

I ricercatori sottolineano la necessità di ulteriori studi per esplorare potenziali biomarcatori e bersagli terapeutici, ma questo studio fornisce una base meccanicistica per incoraggiare l'esplorazione di terapie mirate al CD38 nella stabilizzazione delle placche e nella riduzione del rischio di trombosi. È interessante notare che alcuni inibitori del CD38 sono già approvati dalla FDA per altri tipi di cancro, il che suggerisce che potrebbero essere facilmente riutilizzati.

ENGLISH

A new molecular pathway that helps explain how disturbed blood flow contributes to the formation of dangerous, unstable atherosclerotic plaques has been discovered, offering insight into how aging cells may trigger heart attacks and strokes.

Researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center (TX, USA) have discovered a molecular pathway that drives certain stressed or aging cells to become abnormally active, causing inflammation inside blood vessel plaques. This results in disturbed blood flow and high-risk lesions that can lead to blood clots that cause heart attacks or strokes.

The findings, published in Circulation Research, may also help explain cardiovascular side effects seen with some cancer treatments, which can accelerate cellular aging. The study was co-led by Sivareddy Kotla, associate professor of Cardiology, and Jun-ichi Abe, professor of Cardiology.

The researchers studied senescent cells, which are stressed or aging cells that have stopped dividing but don’t die. They discovered that losing key regulatory proteins, LATS1/2, in these cells activates the CD38 enzyme, which reprograms how these cells use energy and makes them more unstable. This leads to inflammation and an increased risk of blood clot formation inside plaques, a process known as atherothrombosis.

“Our findings provide a previously unknown mechanistic link between senescence and thrombosis, which helps explain why some plaques can suddenly become dangerous,” Kotla explained. “Understanding how aging cells rewire their surroundings and trigger plaque instability is essential for the development of therapeutic strategies that can reduce the risk of serious cardiovascular events.”

How did the researchers discover this key pathway?

The researchers used advanced molecular profiling on preclinical models to show how endothelial cells – the cells lining blood vessels – change with the loss of LATS1/2 proteins, which usually help with healthy cell stabilization. Removing LATS1/2 in endothelial cells caused them to become senescent but also abnormally active. This led to instability, leaky vessels, inflammation, abnormal vessel growth and plaques that could form clots, all of which are pro-thrombotic features.

Further analyses showed that these senescent cells had a dramatic increase in CD38 levels, highlighting their potential role as key drivers of this hybrid state. Preclinical models demonstrated that overexpressing CD38 rewired the metabolic pathways and energy sources for endothelial cells, leading them to consume enough additional energy to drive inflammation. This destabilized plaques and led to the formation of blood clots. Inhibiting CD38 reversed these effects both in vitro and in vivo.

What do these findings mean for patients?

While these results are still preclinical, the researchers were able to validate these findings using samples from human plaques and show that these samples share the same metabolic signatures and molecular pathways.

These findings also are of potential importance to patients undergoing cancer treatments. Many cancer treatments can cause senescence in both tumor cells and healthy tissues and generate a variety of side effects, including an increased risk of heart attacks, strokes and vascular inflammation. Understanding the underlying mechanisms may help researchers to better treat or prevent these side effects.

“These findings reveal an entirely new connection between blood flow patterns, cellular metabolism and vascular disease,” Abe noted. “We hope this work will open new avenues for preventing plaque progression and thrombotic complications.”

The researchers point out that more studies are needed to explore potential biomarkers and targets, but this study provides a mechanistic rationale to encourage the exploration of CD38-targeted therapies in stabilizing plaques and reducing the risk of thrombosis. Interestingly, some CD38 inhibitors already are FDA-approved for other cancer types, suggesting that they might easily be repurposed.

Da:

https://www.biotechniques.com/cell-and-tissue-biology/how-aging-cells-may-trigger-heart-attacks-and-strokes/