Ipotesi sulle cause della SLA / Hypothesis on the causes of SLA

Ipotesi sulle cause della SLA / Hypothesis on the causes of SLA


Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), conosciuta anche come “Morbo di Lou Gehrig”,” malattia di Charcot” o “malattia del motoneurone”, è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni, cioè le cellule nervose cerebrali e del midollo spinale che permettono i movimenti della muscolatura volontaria.

Esistono due gruppi di motoneuroni; il primo (primo motoneurone o motoneurone corticale) si trova nella corteccia cerebrale e trasporta il segnale nervoso attraverso prolungamenti che dal cervello arrivano al midollo spinale. Il secondo (2° motoneurone) è invece formato da cellule nervose che trasportano il segnale dal tronco encefalico e dal midollo spinale ai muscoli.

La SLA è caratterizzata dal fatto che sia il primo che il secondo motoneurone vanno incontro a degenerazione e muoiono. La morte di queste cellule avviene gradualmente nel corso di mesi o anche anni.

I primi segni della malattia compaiono quando la perdita progressiva dei motoneuroni supera la capacità di compenso dei motoneuroni superstiti fino ad arrivare ad una progressiva perdita di forza muscolare, ma, nella maggior parte dei casi, con risparmio delle funzioni cognitive, sensoriali, sessuali e sfinteriali (vescicali ed intestinali).

La SLA presenta una caratteristica che la rende particolarmente drammatica : pur bloccando progressivamente tutti i muscoli, non toglie la capacità di pensare e la volontà di rapportarsi agli altri. La mente resta vigile ma prigioniera in un corpo che diventa via via immobile. Occorre tuttavia precisare che in una minoranza dei casi, si possono avere alterazioni cognitive, per lo più di lieve entità, ma talora tali da configurare un quadro di demenza fronto-temporale. Questa forma di demenza è nettamente distinta dalla più frequente demenza di Alzheimer, in quanto si caratterizza prevalentemente per alterazioni del comportamento, piuttosto che compromissione di memoria o linguaggio.

Le cause della malattia sono sconosciute, anche se negli ultimi anni è stato riconosciuto un ruolo sempre più importante alla genetica, come fattore predisponente, che unitamente ad altri fattori (ad esempio ambientali), può contribuire allo sviluppo della malattia.

L’incidenza si colloca attualmente intorno ai 3 casi ogni 100.000 abitanti/anno, e la prevalenza è pari 10 ogni 100.000 abitanti, nei paesi occidentali. Attualmente sono ca 6.000 i malati in Italia.la malattia colpisce entrambi i sessi, anche se vi è una lieve preponderanza nel sesso maschile.

Mentre l'incidenza, cioè il numero dinuovi casi che vengono diagnosticati in un anno, rimane costante, aumenta la prevalenza, cioè il numero di persone che convivono con questa malattia in un determinato momento. Questo aumento è sostanzialmente dovuto al miglioramento dell’assistenza , al generale miglioramento delle condizioni di vita della persona malata, al cambiamento etico/culturale nei confronti delle proprie scelte di vita, di quotidianità.

Pur essendo presenti aree in cui è stato riportato un eccesso di casi rispetto a quanto mediamente atteso  non è associabile il presentarsi della malattia rispetto all’appartenenza ad un’area geografica determinata.

La malattia e l’età:

Prevalentemente colpisce persone adulte con una età media di esorido intonro ai 60-65 anni; l’incidenza aumenta all’aumentare dell’età.

Ipotesi sulle cause della SLA

Le cause della SLA sono ancora sconosciute, comunque è ormai accertato che la SLA non è dovuta ad una singola causa; si tratta invece di una malattia multifattoriale, determinata cioè dal concorso di più circostanze.
Le numerose ricerche in corso mirano a chiarire il ruolo di alcuni fattori.

•    Predisposizione genetica: sono stati individuati ormai oltre 20 geni, le cui mutazioni sono coinvolte nello sviluppo della malattia. Tali mutazioni tuttavia sono state riscontrate anche in soggetti che nel corso della loro vita non hanno mai sviluppato la SLA per un fenomeno che viene denominato “penetranza incompleta”. Questo significa che il ruolo delle mutazioni geniche oggi note può essere considerato quello di contribuire allo sviluppo della malattia

·      • Fattori tossico-ambientali: nell’ipotesi che esistessero diversi elementi (ad esempio metalli o pesticidi) in grado di portare a progressiva degenerazione del MN sono stati effettuati moltissimi studi, a tutt’oggi non conclusivi.

Possibili meccanismi che causano la morte dei motoneuroni

·      Accumulo di proteine anomale all’interno della cellula: l’accumulo di proteine alterate all’interno del motoneurone contribuisce a portare la cellula a morte. Nella maggior parte dei pazienti la proteina che si accumula è denominata TDP43 (sia nelle forme sporadiche che in alcune forme famigliari); nei pazienti portatori di mutazione del gene SOD1 la proteina anomala è la SOD1 (codificata dal gene alterato) e nei pazienti con mutazione del gene FUS è la proteina omonima.

·      Meccanismi di eliminazione di proteine intracellulari deficitari: attraverso alcuni meccanismi di detersione della cellula, i motoneuroni eliminano i prodotti anomali (autofagia, lisosomi ecc…) nella SLA questio meccanismi potrebbero essere alterati

·      Neuroinfiammazione: oltre al motoneurone esiste uan sofferenza delle cellule gliali, che si trovano in uno stato infiammatorio nocivo per le cellule. E’ dibattuto se questo stato infiammatorio sia una concausa oppure una conseguenza del danno moto neuronale.

·      Alterazione dei meccanismi di trasporto intraneuronale: alcune mutazioni genetiche rare codificano per proteine che sono implicate nel trasporto assonale (il trasporto di sostanze tra nucelo e periferia della cellula)

·      Stress ossidativo: il danno dovuto ai radicali dell’ossigeno ed ad altre sostanze tossiche che si accumulano fisiologicamente all’interno della cellula, potrebbe portare alla morte di cellule limitate come i motoneuroni, con un processo simile all’invecchiamento fisiologico.

·      Alterazioni mitocondriali: il mitocondrio, organello che è responsabile della produzione energetica all’interno della cellula potrebbe essere clinvolto nei meccanismi che portano a morte il motoneurone.

·      Carenza di fattori di crescita: si tratta di sostanze, prodotte naturalmente dal nostro organismo, che aiutano la crescita dei nervi e che facilitano i contatti tra i motoneuroni e le cellule muscolari.

·      Eccesso di glutammato: è una delel prime ipotesi formulate per giustificare la degenerazioned ei motoneuroni. Il glutammato è un aminoacido usato dalle cellule nervose come segnale chimico: quando il suo tasso è elevato ne determina un’iperattività che può risultare nociva. Tutto ciò sembra che giochi un ruolo importante nella SLA. Il Riluzolo, unico farmaco approvato nella terapia della SLA, agisce riducendo l’azione del glutammato.
 

Diagnosi di SLA

La SLA è una malattia difficile da diagnosticare. Oggi non esiste alcun test o procedura per confermare senza alcun dubbio la diagnosi di SLA. E’ attraverso un attento esame clinico, ripetuto nel tempo da parte di un neurologo esperto, ed una serie di esami diagnostici per escludere altre patologie che emerge la diagnosi. Può essere utile, per la conferma della diagnosi, il supporto di un secondo parere specialistico.

La SLA in genere progredisce lentamente e la gravità può variare molto da un paziente all’altro.

La Cura

Al momento non esiste una terapia capace di guarire la SLA: l’unico farmaco approvato è il Riluzolo, la cui assunzione può rallentare la progressione della malattia.
Esistono anche altri farmaci per ridurre i sintomi ed ausili per migliorare l’autonomia personale, il movimento e la comunicazione; è possibile intervenire per evitare la denutrizione e per aiutare il paziente a respirare.
Negli ultimi anni le ricerche si sono moltiplicate e la speranza di trovare presto un rimedio definitivo si è fatta più concreta.

Inevitabilmente la SLA comporta dei cambiamenti nello stile di vita di tutti i componenti della famiglia, ma attraverso una adeguata e corretta presa in carico, l’utilizzo di alcuni ausili tecnologici ed una completa ed esaustiva informazione, è possibile mantenere in ognuno una qualità di vita degna di questo nome.

ENGLISH

Amyotrophic Lateral Sclerosis (SLA), also known as "Lou Gehrig's Disease", "Charcot's Disease" or "motoneurone's Disease" is a progressive neurodegenerative disease affecting motor neurons, that is, brain nerve cells and spinal cord Allow voluntary muscle movements.

There are two groups of motoneurons; The first (first motoneurone or cortical motoneurone) is located in the cerebral cortex and carries the nervous signal through prolongations that reach the spinal cord from the brain. The second (2 ° motoneurone) is instead formed from nerve cells that carry the signal from the trunk of the brain and from the spinal cord to the muscles.

The SLA is characterized by the fact that both the first and the second motoneurons go to degeneration and die. The death of these cells occurs gradually over the course of months or even years.

The first signs of the disease appear when the progressive loss of the motoneurons exceeds the compensation capacity of surviving motoneurons until a progressive loss of muscular strength occurs, but in most cases saves cognitive, sensory, sexual and spontaneous functions (Bladder and intestines).

SLA has a feature that makes it particularly dramatic: while progressively blocking all muscles, it does not take away the ability to think and the will to relate to others. The mind remains vigilant but is imprisoned in a body that becomes motionless. However, it should be pointed out that in a minority of cases, there may be cognitive abnormalities, mostly mild, but sometimes such as to form a frontier-temporal dementia framework. This form of dementia is clearly distinguished from the most frequent dementia of Alzheimer's, since it is mainly characterized by behavioral alterations, rather than impairment of memory or language.

The causes of the disease are unknown, although in recent years it has been recognized as an increasingly important role for genetics as a predisposing factor that, together with other factors (eg environmental), can contribute to the development of the disease.

The incidence is currently around 3 cases per 100,000 inhabitants per year, and the prevalence is 10 per 100,000 inhabitants in Western countries. Currently, there are about 6,000 sick people in Italy. The disease affects both sexes, although there is a slight preponderance in male sex.

While the incidence, that is, the number of cases diagnosed in a year, remains constant, the prevalence increases, that is, the number of people living with this disease at a given time. This increase is largely due to the improvement of assistance, the general improvement of the living conditions of the sick person, the ethical / cultural change towards their choices of life and everyday life.

Although there are areas where excess of cases has been reported compared to what is expected on average, the occurrence of the disease is not associated with belonging to a particular geographical area.

Disease and age:

It mainly affects adult people with an average age of over 60-65 years; The incidence increases as the age increases.

Hypothesis on the causes of SLA

The causes of SLA are still unknown, however it is now established that SLA is not due to a single cause; It is a multifactorial disease, determined by the competition of several circumstances.

Numerous ongoing research aims to clarify the role of some factors.

• Genetic Predisposition: More than 20 genes have been identified, whose mutations are involved in the development of the disease. However, these mutations have also been found in subjects who have never developed SLAs during their lifetime for a phenomenon called "incomplete penetration". This means that the role of gene mutations known today can be considered to contribute to the development of the disease

• • Toxic-environmental factors: In the hypothesis that there were different elements (eg metals or pesticides) that could lead to progressive degeneration of the MN, many studies have been carried out, which are still not conclusive.

Possible mechanisms that cause the death of motor neurons

Accumulation of abnormal protein inside the cell: the accumulation of altered proteins inside the motoneurone helps bring the cell to death. In most patients, the protein that is accumulated is called TDP43 (both in sporadic forms and in some family forms); In patients with SOD1 mutation mutations the abnormal protein is SOD1 (altered by the altered gene) and in mutant FUS mutant patients is the homonym protein.

· Mechanisms for the elimination of defective intracellular proteins: through some mechanisms of cell cleansing, motoneurons eliminate abnormal products (autophagy, lysosomes, etc.) in the SLA, these mechanisms could be altered

· Neuroinflammation: In addition to motoneurone there is a lack of glial cells, which are found in an inflammatory state that is harmful to the cells. It is debated whether this inflammatory state is either a concaution or a consequence of neuronal motor damage.

· Alteration of intraneuronal transport mechanisms: some rare genetic mutations encode for proteins that are implicated in axonal transport (the transport of substances between the nucleus and the periphery of the cell)

· Oxidative Stress: Oxygen radicals and other physiologically accumulating toxic substances inside the cell may lead to the death of limited cells such as motor neurons, with a process similar to physiological aging.

Mitochondrial Alterations: The mitochondria, the organ that is responsible for energy production within the cell may be involved in the mechanisms leading to death of the motor neuron.

· Lack of Growth Factors: These are substances, naturally produced by our body, which help nerve growth and facilitate contacts between motor neurons and muscle cells.

· Excess of glutamate: is a prime hypothesis formulated to justify the degeneration and the motoneurons. Glutamate is an amino acid used by nerve cells as a chemical signal: when its rate is high it causes hyperactivity that can be harmful. All this seems to play an important role in the SLA. Riluzolo, the only drug approved in SLA therapy, acts by reducing the action of glutamate.

SLA Diagnosis

SLA is a disease that is difficult to diagnose. There is no test or procedure today to confirm the diagnosis of SLA without any doubt. It is through a careful clinical examination, repeated over time by an expert neurologist, and a series of diagnostic tests to exclude other pathologies that emerge from the diagnosis. For the confirmation of diagnosis, support for a second specialist opinion may be helpful.

SLA generally progresses slowly and the severity may vary greatly from one patient to another.

The cure

At present there is no therapy able to heal SLA: the only approved drug is Riluzolo, whose intake may slow the progression of the disease.

There are also other medications to reduce the symptoms and aids in improving personal autonomy, movement and communication; It is possible to intervene to avoid malnutrition and to help the patient breathe.

In recent years the research has multiplied and the hope of finding a definitive remedy soon became more concrete.

Inevitably SLA entails lifestyle changes of all family members, but through proper and proper care, the use of some aids and a complete and comprehensive information, it is possible to maintain a quality of life in everyone Worthy of this name.

Da:

http://www.aisla.it/news.php?id=00016#ipotesi